El cáncer es una enfermedad silenciosa caracterizada por una proliferación celular descontrolada y desorganizada, que puede afectar a casi cualquier célula en los mamíferos. A nivel mundial, esta enfermedad es responsable de más del 12% de las muertes y se ha demostrado que, en la mayoría de los casos de cáncer en humanos, los factores ambientales juegan un papel fundamental, interviniendo en su origen, medición y modificación.

La prevención primaria a nivel oncogénico, es decir, la eliminación de carcinógenos conocidos y bien establecidos en el ambiente (como por ejemplo el humo del tabaco); resulta una tarea de gran dificultad debido a razones culturales, económicas, sociales e incluso políticas. Por ello, la prevención química a nivel oncológico implica el uso de compuestos naturales o sintéticos para prevenir, suprimir o retrasar el desarrollo del cáncer detectable a nivel clínico.

Quimioprevención y carcinogénesis

El proceso de carcinogénesis es multifactorial, de evolución prolongada y consta principalmente de 3 etapas: iniciación, promoción y progresión. En la iniciación, el ADN de células no cancerosas en tejidos normales resulta dañado debido a la exposición de carcinógenos endógenos y/o exógenos, generando así alteraciones en el funcionamiento celular. La promoción se caracteriza por la expansión selectiva de células iniciadas para formar una población de células tumorales premalignas en proliferación activa; y finalmente, la progresión, que es un evento irreversible que forma un agregado de células tumorales con mayor capacidad proliferativa, invasividad y potencial metastásico. Modificaciones en algunas de estas fases potencialmente pueden retrasar o prevenir la aparición del cáncer (estudio).

 De acuerdo con su mecanismo de acción, se han establecido dos tipos de agentes quimiopreventivos: de bloqueo y supresores. Los agentes de bloqueo son compuestos que inhiben la iniciación del proceso de carcinogénesis, ya sea por la inhibición de la transformación de procarcinógenos en carcinógenos activos, o evitando la interacción entre el carcinógeno y objetivos celulares específicos. Por otro lado, los agentes supresores son compuestos que inhiben o suprimen la promoción y progresión tumoral.

Dentro de este ámbito, elementos dietéticos y compuestos naturales derivados de plantas están recibiendo cada vez más atención por parte de la comunidad científica por su potencial quimiopreventivo. Adicionalmente, estos agentes presentan una alta tolerabilidad y baja toxicidad que facilitan su consumo (estudio, estudio).

La curcumina es un componente natural obtenido de la cúrcuma cuyas propiedades quimiopreventivas están siendo estudiadas. Existe una gran cantidad de información disponible en la literatura sobre estudios in vivo con linajes celulares que demuestran el potencial de la curcumina, así como sus efectos en diversas vías de señalización (estudio, estudio). A continuación, hablaremos un poco acerca de los mecanismos de acción mediante los cuales la cúrcuma y sus componentes, en especial la curcumina, ejercen su efecto quimiopreventivo, de acuerdo con resultados encontrados en modelos experimentales in vivo. 

La cúrcuma como agente quimiopreventivo

La cúrcuma, nombre con el que se conoce al rizoma de la planta Cúrcuma longa Linn, ha sido utilizada ampliamente como colorante, conservante y aditivo alimentario. Asimismo, se ha empleado como remedio natural en el tratamiento de afecciones y enfermedades inflamatorias en la medicina tradicional de la India.

Los curcuminoides son los principales componentes activos de la cúrcuma a los que se les atribuye la acción terapéutica de esta planta. Entre ellos, destacan: la curcumina, la demetoxicurcumina y bisdemetoxicurcumina. La curcumina es un polifenol con múltiples efectos medicinales. La curcumina ha demostrado poseer propiedades antiinflamatorias, antioxidantes, antivirales y antifúngicas. Adicionalmente, también ha sido documentada la acción nefro y hepatoprotectora, trombolítica, hipoglicémica y miocardioprotectora de la curcumina (estudio).

Mecanismos de acción quimiopreventivos de la curcumina

La curcumina ha demostrado poseer un efecto inhibidor de la carcinogénesis durante la fase de iniciación y postiniciación; así como también en la promoción, haciendo las veces de bloqueador y supresor del proceso de carcinogénesis.

Detención de la fase de iniciación

Las enzimas metabolizadoras de fase I y II desempeñan un papel crucial en la activación metabólica y la desintoxicación de los xenobióticos que ingresan al medio celular y, por lo tanto, en el proceso de iniciación de la carcinogénesis.

Efectos sobre las enzimas de fase I que activan carcinógenos

Las enzimas de fase I, predominantemente el citocromo P450 (CYP), desempeñan un papel importante en el primer paso del metabolismo. Estas enzimas catalizan reacciones de fase I de biotransformación de xenobióticos, generalmente introduciendo o exponiendo un grupo funcional hidrofílico, lo que los hace más solubles en agua y facilita una mayor desintoxicación por las enzimas de fase II.

Sin embargo, los intermedios electrófilos también pueden reaccionar con macromoléculas celulares para formar aductos, marcando así el proceso de iniciación. Por ejemplo, CYP1A participa principalmente en la bioactivación metabólica de hidrocarburos aromáticos policíclicos. Generalmente, CYP1A está regulada por el receptor de hidrocarburos arilo (AhR), el cual se transloca al núcleo celular e interviene así en la transcripción de esta enzima (estudio).

Se ha demostrado que la administración de curcumina genera una reducción en la actividad hepática de CYP1A3 en ratones, así como también un descenso en la actividad de CYP1A1 sin alteraciones en el nivel de proteínas (estudio). De igual forma, el tratamiento previo con cúrcuma o curcumina reduce de manera significativa la actividad de CYP1A1 y CYP1A2 inducida por α-Benzopireno en los pulmones, estómago, preestómago y el hígado de ratas y ratones (estudio, estudio, estudio).

Paralelamente, se cree que el tratamiento preventivo con curcumina media la regulación transcripcional de CYP1A. Ya que, gracias a la evidencia científica disponible, se sabe que el consumo de curcumina suprime la unión de AhR al ADN inducida por α-Benzopireno en muestras de tejido pulmonar y hepático de ratones. Esta inhibición, repercute a su vez en la activación del gen encargado de la transcripción de CYP1A (estudio).

Por consiguiente, la curcumina es capaz de modular la acción del receptor AhR in vivo al disminuir la activación y fosforilación inducida por carcinógenos, su traslocación al núcleo celular y posteriormente, unión al ADN. De esta manera, la curcumina reduce la actividad de enzimas como la CYP1A1 (estudio).

Efectos sobre las enzimas de detoxificación de fase II

Las enzimas de fase II juegan un papel fundamental en la detoxificación de carcinógenos activos, eliminando moléculas reactivas presentes en el ambiente celular y, por ende, previniendo su interacción con el ADN. A través de estas enzimas los carcinógenos activos se conjugan con moléculas endógenas como el glutatión (GSH). De esta manera, se vuelven menos tóxicos y más solubles en agua, lo que facilita su posterior excreción a nivel celular.

En consecuencia, la mejora de la actividad de las enzimas de fase II mediante el uso de agentes quimiopreventivos desempeñaría un papel importante en el bloqueo del proceso de iniciación del cáncer. Algunas de las enzimas de fase II más conocidas son la glutatión-S-transferasas (GST), UDP-glucuronil transferasa (UDPGT), NADPH-quinona oxidorreductasa-1 (NQO1), epóxido hidrolasa (EH), hemooxigenasa-1 (HO-1) y otras.

A diferencia de las enzimas de fase I, las enzimas de fase II son reguladas en gran parte por el factor de transcripción nuclear Nrf2. En condiciones normales, Nrf2 se encuentra unido a una proteína citoplásmica llamada Keap1 y al citoesqueleto (estudio). Al activarse por diversos compuestos oxidantes y/o electrófilos de naturaleza química diversa, Nrf2 se separa de Keap1 y se transloca al núcleo celular, donde se une a una secuencia específica del ADN conocida como ARE (por siglas en inglés: “Antioxidant Response Element”) e induce la expresión de numerosos genes de enzimas antioxidantes y de detoxificación (estudio).

Se sabe que el consumo de curcumina por vía oral durante 15 días incrementa la actividad de GST y EH en el hígado de ratas y ratones (estudio, estudio, estudio). Asimismo, la administración de cúrcuma durante 4 semanas mejora la actividad de UDPGT y GST en el tejido hepático de ratas (estudio). Este incremento en las concentraciones de GST hepático se ha evidenciado en madres y crías lactantes tras la alimentación con cúrcuma y curcumina mediante sonda (estudio).

Por otro lado, se ha demostrado un aumento en los niveles de GST en la próstata de ratas, y un incremento en la actividad de esta enzima en los riñones, pulmones y el hígado de ratones tras la alimentación con curcumina (estudio, estudio, estudio, estudio, respectivamente). Igualmente, ratones tratados previamente con curcumina y posteriormente sometidos a α-Benzopireno, mostraron una mejora en la actividad de GST y NQO1, lo cual sugiere un incremento in vivo de la detoxificación de α-Benzopireno inducida por curcumina mediante las enzimas de fase II.

En esencia, el tratamiento con curcumina aumenta los niveles de Nrf2, facilita su acumulación en el núcleo y su unión al ADN. De esta manera, incrementa la transcripción de las enzimas de fase II y promueve la eliminación de xenobióticos a nivel celular.

Efectos sobre el daño del ADN inducido por xenobióticos

Después de la exposición a xenobióticos, puede ocurrir el procesamiento metabólico y la activación de dichos compuestos por las enzimas de fase I, como se ha mencionado previamente. Las formas genotóxicas de la mayoría de los carcinógenos son deficientes en electrones por naturaleza, y forman aductos químicos con restos nucleofílicos en el ADN, el ARN y las proteínas.

Los niveles de aductos de ADN medidos en cualquier momento reflejan la tasa de formación y eliminación de aductos específica para el tejido estudiado. Estos niveles dependen de la activación del carcinógeno, la reparación del ADN, la inestabilidad de los aductos y el recambio tisular. Se han observado asociaciones entre la formación de aductos de ADN y la mutagénesis. Además, se han establecido relaciones cuantitativas entre los niveles de aductos de ADN y la mutagenicidad/carcinogenicidad en pruebas a corto plazo, ensayos de transformación y estudios de carcinogenicidad en animales (estudio).

La aplicación tópica de cúrcuma y curcumina, así como su consumo previo a la administración de dimetilbenz(α)antraceno (DMBA) y α-Benzopireno, ha demostrado una reducción significativa en los niveles de aductos de ADN derivados de carcinógenos en la piel, pulmones, hígado y glándula mamaria de ratones y ratas, así como en la bolsa bucal de hámsteres (BBH) (estudio, estudio, estudio, estudio, estudio, estudio, estudio).

Asimismo, la administración de curcumina durante cinco días consecutivos mostró una marcada disminución – dependiente de la dosis – en la formación de aductos de ADN por nicotina en el hígado de ratones tratados con este compuesto (estudio). La epidermis es otro de los tejidos beneficiados por la acción de la curcumina ya que, gracias a la aplicación tópica de este remedio natural, se ha evidenciado una reducción del daño oxidativo en el ADN de ratones (estudio, estudio).

El efecto mediado por curcumina y cúrcuma en la disminución de los niveles de aductos de ADN derivados de carcinógenos podría deberse a la inhibición de las enzimas de fase I y la mejora de las enzimas de fase II; lo cual conlleva a una reducción en la formación de aductos de ADN. De igual forma, otros mecanismos de acción posibles son mejoras en la reparación de aductos; renovación de células que contienen aductos; eliminación directa de especies reactivas mediante cúrcuma y/o curcumina; o dilución de ADN aducido por ADN no aducido recién sintetizado en respuesta a compuestos quimiopreventivos (estudio).

 

Mecanismos de acción antipromoción

La fase de promoción tumoral de la carcinogénesis implica la multiplicación de células iniciadas para dar lugar a un tumor compuesto por células preneoplásicas. Esta etapa se caracteriza en gran medida por dos importantes eventos: la proliferación celular y la apoptosis.

De acuerdo con la evidencia científica, existe una activación de las proteínas quinasas en respuesta a estímulos extracelulares. Esta activación, que a su vez regula la transcripción de factores nucleares como NF-κB, también modula la cascada de activación de moléculas asociadas con respuestas celulares tales como la proliferación, inflamación, diferenciación, apoptosis, etc. Entre las principales quinasas se encuentran la PKC (proteína quinasa C), PI3 quinasa y las MAPKs (estudio).

La regulación de las quinasas como mecanismos de señalización celular podría facilitar la supresión de la proliferación celular o la inducción de la apoptosis. Por ende, constituiría una estrategia de gran impacto a nivel quimiopreventivo, ya que afectaría directamente las fases de promoción y progresión de la carcinogénesis.

Efecto sobre las quinasas celulares, los factores de transcripción y los oncogenes

Se ha demostrado que la curcumina suprime las MAPKs de manera in vitro (estudio). Asimismo, se ha observado una reducción en la fosforilación de las MAPKs inducida por acetato de tetradecanoilforbol (TPA), en la piel de ratones tratada previamente con curcumina (estudio).

Por otro lado, la PKC es la principal receptora intracelular de ésteres promotores de tumores, como el TPA. Es por ello por lo que la PKC juega un papel crucial en la modulación de proteínas diana asociadas con inflamación, proliferación celular, diferenciación, supervivencia, apoptosis, invasión, formación de tumores epidérmicos y progresión maligna (estudio). La aplicación tópica de curcumina también disminuye la translocación inducida por TPA de proteínas de PKC del citosol a la membrana (estudio) e inhibe las actividades catalíticas de las quinasas ERK y p38 MAPK, que están ubicadas por encima en la secuencia del NF-kB (estudio).

En un estado inactivo, NF-kB se encuentra secuestrado en el citoplasma por la proteína inhibitoria IkBα. Sin embargo, al ser estimulado por citoquinas, estrés oxidativo y otros agentes, IkBα es fosforilada y NF-kB es liberado en el núcleo celular (estudio). El tratamiento previo con curcumina aminora la disminución de IkBα mediada por TPA (estudio, estudio) e inhibe la capacidad de unión al ADN de los factores de transcripción AP-1 y NF-kB – inducida por TPA – en extractos nucleares obtenidos de la epidermis de ratones (estudio).

Por lo tanto, los resultados obtenidos en estos estudios sugieren que la curcumina mitiga la activación inducida por TPA de quinasas (PKC y MAPKs) y factores de transcripción (AP-1 y NF-kB); los cuales modulan las vías de señalización asociadas con la proliferación celular, la apoptosis y la inflamación (estudio).

Efectos sobre los marcadores de respuesta celular

Proliferación celular

La proliferación celular incontrolada es un sello característico de malignidad y puede surgir del aumento gradual de los estímulos mitogénicos que, de otro modo, están involucrados en el crecimiento celular normal. El tratamiento con curcumina disminuye los valores de ciclina D1 y reduce la hiperplasia inducidos por TPA en la epidermis de ratones (estudio). Cabe destacar que la ciclina D1 es una proteína del ciclo celular y un tipo de marcador tumoral.

De igual forma, la cúrcuma aminora los niveles elevados de antígeno nuclear de proliferación celular en la bolsa bucal de hámsteres de acuerdo con datos obtenidos mediante Western Blot y análisis inmunohistoquímico (estudio).

Inflamación

La inflamación crónica está estrechamente relacionada con la promoción de tumores y se cree que las sustancias con propiedades antiinflamatorias pueden actuar como agentes quimiopreventivos en ese sentido, especialmente durante la etapa de promoción. La COX-2 y la enzima óxido nítrico sintasa inducible son enzimas importantes que median los procesos inflamatorios y se regulan positivamente durante la oncogénesis.

Se ha demostrado que la curcumina inhibe la expresión de COX-2 en células transformadas u otras líneas celulares tras la exposición a diversos estímulos extracelulares in vitro (estudio). Igualmente, la aplicación tópica de este fitoquímico reduce marcadamente la inflamación del edema en orejas de ratones tratados con TPA (estudio). Este efecto antiinflamatorio es posible gracias a la supresión de la activación de NF-kB y la acción de la quinasa ERK, así como también la disminución de los niveles de COX-2 y PGE2 a través de vías dependientes de PKC (estudio).

Apoptosis

La apoptosis facilita la eliminación de las células dañadas en situaciones fisiológicas y patológicas. Está bien documentado que la proteína p53 aumenta durante la apoptosis inducida por agentes que dañan el ADN, participando así en la eliminación de células aberrantes y/o previniendo la replicación del ADN dañado (estudio).

La incorporación de curcumina en la dieta de ratas tratadas con azoximetano en la fase de iniciación y postiniciación incrementó de manera significativa el índice apoptótico en tumores del colon, en comparación con el grupo control (estudio).

En otro estudio, el tratamiento previo con curcumina anuló la expresión de la proteína antiapoptótica Bcl2 inducida por TPA en la piel de roedores, y aumentó la expresión de Bax, un marcador proapoptótico. La inhibición mediada por la curcumina de la respuesta antiapoptótica inducida por TPA también se reflejó en un aumento de la relación Bax/Bcl2 en dicho estudio. La relación Bax/Bcl2 es un factor importante que determina el destino de la célula hacia la muerte o la supervivencia.

Mecanismo de acción contra la progresión

Se ha demostrado que la curcumina inhibe el crecimiento de tumores trasplantables en diferentes modelos animales y aumenta la vida útil de los animales portadores de tumores. La curcumina inhibe la metástasis de las células tumorales in vivo. Esto es posible mecanismo a través de la inhibición de las metaloproteinasas de la matriz (MMPs), las cuales juegan un papel clave en la invasión del cáncer y la metástasis (estudio).

Por otro lado, la angiogénesis, es decir, el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos capilares es crucial para el crecimiento y la expansión del tumor. La curcumina afecta la angiogénesis regulando negativamente factores de transcripción como NF-kB, así como factores proangiogénicos como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos beta (βFGF) y COX-2. De esta manera, disminuye las moléculas de adhesión celular y la proteólisis extracelular e inhibe la motilidad celular, la migración y la invasión de las células endoteliales (estudio).

Referencias de interés

Curcuma y biodisponibilidad: la verdad, solo la verdad; y nada más que la verdad

Sporn, M. B., & Suh, N. (2002). Chemoprevention: an essential approach to controlling cancer. Nature Reviews Cancer2(7), 537-543. Disponible en: https://www.nature.com/articles/nrc844.

Surh, Y. J. (2003). Cancer chemoprevention with dietary phytochemicals. Nature Reviews Cancer3(10), 768-780. Disponible en: https://www.nature.com/articles/nrc1189.

Patel, R., Garg, R., Erande, S., & Maru, G. B. (2007). Chemopreventive herbal anti-oxidants: current status and future perspectives. Journal of clinical biochemistry and nutrition40(2), 82-91. Disponible en: https://www.jstage.jst.go.jp/article/jcbn/40/2/40_2_82/_article.

Aggarwal, B. B., Kumar, A., & Bharti, A. C. (2003). Anticancer potential of curcumin: preclinical and clinical studies. Anticancer research23(1/A), 363-398. Disponible en: https://www.scienzemetaboliche.org/app/download/5798573831/Anticancer+Potential+of+Curcumin+Preclinical+and+Clinical+Studies.pdf

Campbell, F. C., & Collett, G. P. (2005). Chemopreventive properties of curcumin. Disponible en: https://www.futuremedicine.com/doi/abs/10.1517/14796694.1.3.405.

Ammon, H. P. (1991). Wahl Ma. Phzrmaeotogy of curcuma longa. PIanta M ed57(1), 1-7.

Strimpakos, A. S., & Sharma, R. A. (2008). Curcumin: preventive and therapeutic properties in laboratory studies and clinical trials. Antioxidants & redox signaling10(3), 511-546. Disponible en: https://www.liebertpub.com/doi/abs/10.1089/ars.2007.1769

Kawajiri, K., & Fujii-Kuriyama, Y. (2007). Cytochrome P450 gene regulation and physiological functions mediated by the aryl hydrocarbon receptor. Archives of biochemistry and biophysics464(2), 207-212. Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0003986107001658

Valentine, S. P., Le Nedelec, M. J., Menzies, A. R., Scandlyn, M. J., Goodin, M. G., & Rosengren, R. J. (2006). Curcumin modulates drug metabolizing enzymes in the female Swiss Webster mouse. Life Sciences78(20), 2391-2398. Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0024320505010349

Thapliyal, R., Deshpande, S. S., & Maru, G. (2001). Effects of turmeric on the activities of benzo (a) pyrene-induced cytochrome P-450 isozymes. Journal of environmental pathology, toxicology and oncology20(1). Disponible en: http://www.dl.begellhouse.com/journals/0ff459a57a4c08d0,177ba91370097b41,3583cbd47d88d2db.html

Thapliyal, R., & Maru, G. B. (2001). Inhibition of cytochrome P450 isozymes by curcumins in vitro and in vivo. Food and Chemical Toxicology39(6), 541-547. Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0278691500001654

Garg, R., Gupta, S., & Maru, G. B. (2008). Dietary curcumin modulates transcriptional regulators of phase I and phase II enzymes in benzo [a] pyrene-treated mice: mechanism of its anti-initiating action. Carcinogenesis29(5), 1022-1032. Disponible en: https://academic.oup.com/carcin/article/29/5/1022/2624533?login=true

Maru, G. B., Ramchandani, A. G., Kumar, G., & Garg, R. (2010). Curcumin-Mediated Cellular Responses in Chemical Carcinogenesis: In Vivo Studies. In Bioactive foods and extracts (pp. 189-211). CRC Press. Disponible en: https://www.academia.edu/21003528/Curcumin_Mediated_Cellular_Responses_in_Chemical_Carcinogenesis

Fainstein, M. K. (2007). Nrf2: La historia de un nuevo factor de transcripción que responde a estrés oxidativo. Revista de Educación Bioquímica26(1), 18-25. Disponible en: https://www.medigraphic.com/cgi-bin/new/resumenI.cgi?IDARTICULO=37690

McMahon, M., Itoh, K., Yamamoto, M., Chanas, S. A., Henderson, C. J., McLellan, L. I., … & Hayes, J. D. (2001). The Cap ‘n’Collar basic leucine zipper transcription factor Nrf2 (NF-E2 p45-related factor 2) controls both constitutive and inducible expression of intestinal detoxification and glutathione biosynthetic enzymes. Cancer research61(8), 3299-3307. Disponible en: https://cancerres.aacrjournals.org/content/61/8/3299.short

Susan, M., & Rao, M. N. A. (1992). Induction of glutathione S-transferase activity by curcumin in mice. Arzneimittel-Forschung/Drug Research42(7), 962-964. https://www.scopus.com/inward/record.uri?eid=2-s2.0-0026628343&partnerID=40&md5=8f47a8d0c85e6e28a65a36559cf5e4c8

Singh, S. V., Hu, X., Srivastava, S. K., Singh, M., Xia, H., Orchard, J. L., & Zaren, H. A. (1998). Mechanism of inhibition of benzo [a] pyrene-induced forestomach cancer in mice by dietary curcumin. Carcinogenesis19(8), 1357-1360. Disponible en: https://academic.oup.com/carcin/article/19/8/1357/2365617?login=true

Sharma, R. A., Ireson, C. R., Verschoyle, R. D., Hill, K. A., Williams, M. L., Leuratti, C., … & Gescher, A. (2001). Effects of Dietary Curcumin on Glutathione S-Transferase and Malondialdehyde-DNA Adducts in Rat Liver and Colon Mucosa: Relationship with Drug Levels1. Clinical Cancer Research7(5), 1452-1458. Disponible en: https://clincancerres.aacrjournals.org/content/7/5/1452.short

Goud, V. K., Polasa, K., & Krishnaswamy, K. (1993). Effect of turmeric on xenobiotic metabolising enzymes. Plant Foods for Human Nutrition44(1), 87-92. Disponible en: https://link.springer.com/article/10.1007/BF01088486

Singh, A., Singh, S. P., & Bamezai, R. (1995). Postnatal modulation of hepatic biotransformation system enzymes via translactational exposure of F1 mouse pups to turmeric and curcumin. Cancer letters96(1), 87-93. Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/030438359503909G

Jones, S. B., & Brooks, J. D. (2006). Modest induction of phase 2 enzyme activity in the F-344 rat prostate. Bmc Cancer6(1), 62. Disponible en: https://link.springer.com/article/10.1186/1471-2407-6-62

Iqbal, M., Sharma, S. D., Okazaki, Y., Fujisawa, M., & Okada, S. (2003). Dietary supplementation of curcumin enhances antioxidant and phase II metabolizing enzymes in ddY male mice: possible role in protection against chemical carcinogenesis and toxicity. Pharmacology & toxicology92(1), 33-38. Disponible en: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1034/j.1600-0773.2003.920106.x

Thapliyal, R., Deshpande, S. S., & Maru, G. B. (2002). Mechanism (s) of turmeric-mediated protective effects against benzo (a) pyrene-derived DNA adducts. Cancer letters175(1), 79-88. Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304383501006759

Huang, M. T., Wang, Z. Y., Georgiadis, C. A., Laskin, J. D., & Conney, A. H. (1992). Inhibitory effects of curcumin on tumor initiation by benzo [a] pyrene and 7, 12-dimethylbenz [a] anthracene. Carcinogenesis13(11), 2183-2186. Disponible en: https://academic.oup.com/carcin/article-abstract/13/11/2183/294557

Lahiri, M., Maru, G. B., Amonkar, A. J., & Bhide, S. V. (1992). Modulation of benzo (a) pyrene induced DNA damage by some chemopreventive agents. Chemoprevention of Cancer, 152-61.

Mukundan, M. A., Chacko, M. C., Annapurna, V. V., & Krishnaswamy, K. (1993). Effect of turmeric and curcumin on BP-DNA adducts. Carcinogenesis14(3), 493-496. Disponible en: https://academic.oup.com/carcin/article-abstract/14/3/493/308160

Singletary, K., MacDonald, C., Wallig, M., & Fisher, C. (1996). Inhibition of 7, 12-dimethylbenz [a] anthracene (DMBA)-induced mammary tumorigenesis and DMBA-DNA adduct formation by curcumin. Cancer letters103(2), 137-141. Disponible en : https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/0304383596042243

Krishnaswamy, K., Goud, V. K., Sesikeran, B., Mukundan, M. A., & Krishna, T. P. (1998). Retardation of experimental tumorigenesis and reduction in DNA adducts by turmeric and curcumin. Disponible en: https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/01635589809514657

Cheng, Y., Li, H. L., Wang, H. F., Sun, H. F., Liu, Y. F., Peng, S. X., … & Guo, Z. Y. (2003). Inhibition of nicotine-DNA adduct formation in mice by six dietary constituents. Food and chemical toxicology41(7), 1045-1050. Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0278691503000322

Wei, H., & Frenkel, K. (1991). In vivo formation of oxidized DNA bases in tumor promoter-treated mouse skin. Cancer Research51(16), 4443-4449. Disponible en: https://cancerres.aacrjournals.org/content/51/16/4443.short

Garg, R., Ramchandani, A. G., & Maru, G. B. (2008). Curcumin decreases 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate-induced protein kinase C translocation to modulate downstream targets in mouse skin. Carcinogenesis29(6), 1249-1257. Disponible en: https://academic.oup.com/carcin/article/29/6/1249/2476896?login=true

Chun, K. S., Keum, Y. S., Han, S. S., Song, Y. S., Kim, S. H., & Surh, Y. J. (2003). Curcumin inhibits phorbol ester-induced expression of cyclooxygenase-2 in mouse skin through suppression of extracellular signal-regulated kinase activity and NF-κB activation. Carcinogenesis24(9), 1515-1524. Disponible en: https://academic.oup.com/carcin/article/24/9/1515/2390540?login=true

Aggarwal, B. B., Kumar, A., & Bharti, A. C. (2003). Anticancer potential of curcumin: preclinical and clinical studies. Anticancer research23(1/A), 363-398. Disponible en: https://www.scienzemetaboliche.org/app/download/5798573831/Anticancer+Potential+of+Curcumin+Preclinical+and+Clinical+Studies.pdf

Garg, R., Ingle, A., & Maru, G. (2008). Dietary turmeric modulates DMBA-induced p21ras, MAP kinases and AP-1/NF-κB pathway to alter cellular responses during hamster buccal pouch carcinogenesis. Toxicology and applied pharmacology232(3), 428-439. Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0041008X08003074

Zhang, F., Altorki, N. K., Mestre, J. R., Subbaramaiah, K., & Dannenberg, A. J. (1999). Curcumin inhibits cyclooxygenase-2 transcription in bile acid-and phorbol ester-treated human gastrointestinal epithelial cells. Carcinogenesis20(3), 445-451. Disponible en: https://academic.oup.com/carcin/article/20/3/445/2526614?login=true

Huang, M. T., Smart, R. C., Wong, C. Q., & Conney, A. H. (1988). Inhibitory effect of curcumin, chlorogenic acid, caffeic acid, and ferulic acid on tumor promotion in mouse skin by 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate. Cancer research48(21), 5941-5946. Disponible en: https://cancerres.aacrjournals.org/content/48/21/5941.short

Levine, A. J. (1997). p53, the cellular gatekeeper for growth and division. cell88(3), 323-331. Disponible en: https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(00)81871-1.pdf

Samaha, H. S., Kelloff, G. J., Steele, V., Rao, C. V., & Reddy, B. S. (1997). Modulation of apoptosis by sulindac, curcumin, phenylethyl-3-methylcaffeate, and 6-phenylhexyl isothiocyanate: apoptotic index as a biomarker in colon cancer chemoprevention and promotion. Cancer Research57(7), 1301-1305. Disponible en: https://cancerres.aacrjournals.org/content/57/7/1301.short