Sulforafano, un nutracéutico clínicamente relevante

Vivimos en una época donde la medicina moderna está fuertemente centrada en el alivio de los síntomas mediante el uso de fármacos, para lo cual ofrece una amplia variedad de opciones. Sin embargo, es cada vez más evidente los productos farmacéuticos suelen proporcionar sólo un alivio sintomático de corta duración para las enfermedades que causan más angustias a nivel individual.

Son pocos los productos farmacéuticos, si es que hay alguno, que modulan los procesos etiológicos fundamentales de las patologías, es decir, las causas de la enfermedad. Como consecuencia, hay un creciente interés en soluciones fitoquímicas que potencialmente puedan enfocarse en las dichas causas. Los compuestos bioactivos derivados de plantas surgen como posibles candidatos al ser moléculas con un significativo potencial a nivel terapéutico.

Aunque históricamente la farmacología ha utilizado plantas como fuente de materiales en el desarrollo de nuevos fármacos, la molécula resultante difiere considerablemente de su original extraído a nivel vegetal. Mientras que, por su parte, el enfoque de los medicamentos nutracéuticos es retener el componente bioactivo lo más cerca posible de su estado nativo.

En las últimas décadas ha habido un incremento de la morbilidad y la mortalidad relacionadas a las enfermedades crónicas, reforzando así la creencia de que este tipo de enfermedades han alcanzado proporciones epidémicas. El sulforfano, un fitoquímico presente en los vegetales crucíferos, ha demostrado ser una prometedora molécula con propiedades antiinflamatorias y antioxidantes capaz de ejercer acciones beneficiosas en este tipo de enfermedades.

Mucho más que una molécula con propiedades antioxidantes

El sulforafano, a pesar de actuar como un antioxidante indirecto (al contrario de lo que sucede con las vitaminas, las cuales ejercen una acción directa), es capaz de reducir la peroxidación lipídica en pacientes con diabetes tipo 2. En particular, se ha demostrado que el sulforafano disminuyó el LDL oxidado en pacientes diabéticos. Una elevada peroxidación lipídica en este tipo de pacientes está vinculada al desarrollo de complicaciones asociadas a la diabetes.

Un metaanálisis publicado en el 2010 acerca de estudios aleatorios controlados con placebos sobre los efectos de la suplementación con antioxidantes en la prevención de la diabetes y la homeostasis de la glucosa, demostró algunos complementos usados comúnmente, como la vitamina E, la vitamina C, el betacaroteno, el selenio, el zinc y combinaciones de éstos no tenían un efecto significativo en estos casos.

Asimismo, metaanálisis similares tuvieron resultados semejantes en cuanto a la protección de vitaminas antioxidantes contra el cáncer y las enfermedades cardiovasculares.  Estos hallazgos sugieren la posibilidad de intervenciones terapéuticas alternativas con moléculas moduladoras de procesos oxidativos, como es el sulforafano y otros fitoquímicos.

La evidencia científica disponible revela que existen múltiples procesos de señalización involucrados en los procesos de oxidación a nivel celular, más allá de los antioxidantes y los radicales libres. Mientras se continuan explorando las complejas relaciones que gobiernan los mecanismos endocelulares, surgen relaciones estrechas entre un desbalance oxidativo, la inflamación y el estrés celular.  En consecuencia, para alcanzar el éxito de cualquier estrategia terapéutica, resulta necesario un abordaje individual de cada factor o, intervenir en un punto inicial del proceso, para que la cascada de eventos subsiguiente repercuta de manera positiva en múltiples objetivos celulares. 

En conclusión, múltiples revisiones han concluido que, aunque el estrés oxidativo es la base de las enfermedades crónicas comunes, las vitaminas antioxidantes no reducen el riesgo de enfermedad. Por ello, el sulforafano puede utilizarse terapéuticamente para modular las procesos oxidativos celulares upstream que contribuyen a la etiología de la enfermedad. 

Biodisponibilidad de los fitoquímicos como inductores de las defensas endógenas

Por definición, un fitoquímico es una sustancia química de origen vegetal que es biológicamente activa pero generalmente no es nutritiva. Los fitoquímicos y los nutrientes obtenidos de los alimentos que consumimos pueden afectar la expresión de genes en nuestro cuerpo. Tomando como base estos principios, es posible diseñar estrategias de intervención dietéticas eficaces para recuperar la homeostasis normal y prevenir, o incluso, tratar enfermedades relacionadas con nuestra dieta.

Aunque los polifenoles (componentes bioactivos deribados de plantas) han demostrado tener propiedades moduladoras a nivel in vitro, su reducida biodisponibilidad limita su utilización como antioxidantes sistémicos. La biodisponibilidad de los fitoquímicos polifenólicos, abundantes en diversas frutas, verduras y vegetales, se sitúa aproximadamente entre el 1% y el 10%.

El sulforafano se deriva principalmente de los brotes y las semillas de brócoli, aunque se encuentra presente en todos los vegetales crucíferos. Este fitoquímico cuenta con una biodisponibilidad aproximada del 80%.  Por ende, resulta prometedor como un compuesto nutrigenómicamente activo capaz de aumentar varios compuestos antioxidantes endógenos gracias al efecto que ejerce sobre el factor de transcripción, Nrf2.

Mientras que algunos fitoquímicos pueden regular al alza las defensas endógenas celulares, otros pueden regular a la baja las vías asociadas con la inflamación. Los factores de transcripción claves responsables de inducir la modulación redox y los genes promotores de la inflamación son, respectivamente, Nrf2 y NK-κB. Estos factores de transcripción actúan tanto de forma independiente como cooperativa, a través de interferencias que aún no se comprenden del todo.

El sulforafano es un fitoquímico capaz de activar el factor de transcripción Nrf2 presente en el citoplasma, el cual, al traslocarse al núcleo celular, activa el Elemento de Respuesta Antioxidante (ARE) en la región promotora de cientos de genes, muchos de los cuales están relacionados con los procesos de defensa celular.

Relación entre la estructura y la función del sulforafano

A diferencia de los polifenoles, los cuales tienen una estructura molecular larga y esencialmente hidrofílica; el sulforafano cuenta con una estructra molecular pequeña y lipofílica, lo cual le confiere una ventaja y mayor biodisponibilidad.

Como hemos mencionado previamente, el sulforafano ha demostrado tener una biodisponibilidad aproximada del 80%, con un pico máximo de concentración en sangre pasados aproximadamente unos 60 minutos tras su consumo.

Propiedades nutrigenómicas del sulforafano

Nuestra comprensión acerca del papel que cumple el factor de transcripción Nrf2 como mediador en el sistema de defensa celular ante diversos estresores aún no es completa.

En estado basal, Nrf2 se encuentra unido la proteína 1 asociada a ECH similar a Kelch (Keap-1). Sin embargo, cuando Keap-1 detecta un factor estresante que puede amenazar la integridad de la célula, la activación del complejo conduce a una disociación entre Nrf2 y Keap-1.

Posteriormente, Nrf2 se trasloca al núcleo celular, donde puede inducir la expresión de una gran variedad de genes a unirse a su región promotora ARE. La región promotora ARE es una secuencia que pertenece a diversos genes antioxidantes y de fase 2 de desintoxicación.

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Las propiedades demostradas por Nrf2 son tales que puedes ser considerado como un objetivo farmacéutico con potenciales aplicaciones en diversas afecciones de salud. Por ejemplo, se ha estudiado el efecto potenciador de Nrf2 del sulforafano en la reducción de la nefrotoxicidad inducida por cisplatino, un fármaco empleado en quimioterapia. Este efecto secundario del cisplatino es una de las limitaciones que condiciona su uso a nivel quimioterapéutico.

A pesar de que el sulforafano ha sido comúnmente estudiado por su relación con Nrf2 y se encuentra íntimamemente relacionado con la inducción de enzimas antioxidante y de fase 2 de desintoxicación, existen otros mecanismos de acción de esta molécula fitoquímica menos populares.

Estos mecanismos independientes de Nrf2 incluyen, más no están limitados a la inducción de vías apoptóticas, supresión del ciclo celular, inhibición de la angiogénesis, la actividad antiinflamatoria y la metástasis. Asimismo, el sulforafano actúa sobre las histonas desacetilasa (HDAC) y ejerce una acción inhibitoria de microARNs.

El sulforafano en procesos celulares fundamentales

Se han identificado más de 500 genes activados por el sulforafano, a través de la vía Nrf2/ARE; y es muy probable que este número continúe en ascenso a medida que crecen los estudios científicos al respecto. Como mencionamos previamente, entre éstos se encuentran genes codificantes de enzimas endógenas y antioxidantes no enzimáticos, así como las enzimas de desintoxicación de fase 2.

Asimismo, Nrf2 juega un papel crucial en la inducción coordinada de aquellos genes que codifican muchas enzimas citoprotectoras y que responden al estrés y proteínas relacionadas. Éstos incluyen NAD (P) H: quinona reductasa-1 (NQO1), hemoxigenasa-1 (HO-1), glutamato-cisteína ligasa (GCL), glutatión-estransferasa (GST), glutatión peroxidasa (GPX1), tiorredoxina (TXN), tiorredoxina reductasa (TXNRD1), y PPAR-γ (PPARG).

De acuerdo con la evidencia científica disponible, el efecto inductor epigenético del sulforafano, ejercido a través de Nrf2, tiene una respuesta lineal a la dosis empleada. Sin embargo, estudios recientes han puesto de manifiesto que el sulforafano puede comportarse incluso de forma hormonal, con diferentes efectos en respuesta a diferentes dosis. A esto se le suma la variabiliad de sus efectos sobre los diferentes tipos de células y, consecuentemente, la variabilidad de las concentraciones intracelulares.

Adicionalmente, se ha demostrado que Nrf2 (activado por el sulforafano), evita que las células endoteliales exhiban un estado proinflamatorio mediante la supresión de la señalización de p38-VCAM-1, proporcionando una nueva estrategia terapéutica para prevenir o reducir la aterosclerosis. En otros tejidos del sistema cardiovascular, se ha demostrado que Nrf2 regula genes citoprotectores controlados por ARE tanto basales como inducibles en cardiomiocitos. Al igual que con la endotelia, se requiere Nrf2 para la protección contra el estrés oxidativo inducido por la glucosa y la miocardiopatía en el corazón.

Efecto modulador en las reacciones oxidativas

El proceso de desintoxicación celular, tanto de factores exógenos como factores endógenos, implica dos fases: Fase 1 (reacciones de activación oxidativa) y Fase 2 (reacciones conjugativas); efectuadas por múltiples familias de genes amplias y diversas. El sulforafano ha sido descrito como un desintoxicante ideal, ya que su efecto en la Fase 1 es mínimo en comparación con su significativa actividad en la Fase 2.

Por otro lado, al ser comparado con otros suplementos populares derivados de plantas, el sulforafano demostró un efecto mayor en la inducción de NQO1. Su acción es tal que el sulforafano está considerado como el inductor natural más potente de esta enzima. La capacidad antioxidante de la NQO1 abarca la eliminación directa del superóxido.  Asimismo, el glutatión (GSH)un antioxidante no enzimático que contribuye al estado redox celular, también puede ser inducido de manera indirecta por el sulforafano.

Efecto antiinflamatorio del sulforafano

Los factores de transcripción de la familia NF-κB funcionan como reguladores dominantes de la expresión génica inducible en prácticamente todos los tipos de células en respuesta a una amplia gama de estímulos, con funciones particularmente importantes en la coordinación de las inmunidades tanto innatas como adaptativas, así como respuestas inflamatorias, diferenciación celular, proliferación y apoptosis.

Entre los activadores de NF-κB más potentes se encuentran el factor de necrosis tumoral (TNF-α), la interleucina (IL) -1β y el lipopolisacárido bacteriano (LPS), siendo la activación de TNF-α una de las vías de señalización de NF-κB mejor caracterizadas. Mientras que el sulforafano tiene un efecto activador directo sobre el Nrf2 citosólico, su acción sobre NF-κB es totalmente opuesta. El sulforafano inhibe la unión de NF-κB al ADN.

Un estudio realizado con personas sanas con sobrepeso demostró que el consumo de sulforfano (a través de brotes de brócoli) disminuye marcadores de inflamación, específicamente, la interleucina-6 (Il-6) y proteína C reactiva (CRP).

Acción antimicrobiana

Se ha demostrado mecánica y clínicamente que el sulforafano tiene un efecto bactericida directo sobre la bacteria Helicobacter pylori, a través de dos mecanismos separados.

Se cree que la mitad de la población mundia se encuenta colonizada por la Helicobacter pylori, más como algunas personas suelen ser asintomáticas y otras no, su clasificación como patógeno es incierta. Sin embargo, estudios clínicos han demostrado la relaciónentre la infección estomacal por H. pylori y el desarrollo de gastritis, úlceras gástricas e incluso cáncer.

Como ya mencionamos, la infección por H. pylori puede ser asintomática. Sin embargo, al elevar el pH del contenido gástrico a través de la síntesis continua de amoníaco, la infección de esta bacteria contribuye a la digestión deficiente de proteínas y la malabsorción macromineral: por eujemplo, la absorción de hierro se ve afectada en presencia de H. pylori. Asimismo, es importante destacar que el cloruro de sodio, en presencia de H. pylori, se convierte en un promotor del cáncer, ya que aumenta la inflamación crónica de la mucosa gástrica.

Durante los últimos quince años, dos ensayos clínicos han demostrado el efecto bactericida en el organismo del sulforafano contra la H. pylori. En su estudio de 2009, Yanaka et al. demostraron que los brotes de brócoli suprimieron la regulación positiva de marcadores inflamatorios (TNF-α e IL-1β) en la mucosa gástrica por la infección por H. pylori en ratones, a través de la activación de Nrf2.

En la vía hacia el descubrimiento de fármacos

A pesar de que la dosis y las muestras poblacionales empleadas, así como los criterios utilizados en los diversos estudios científicos acerca de los efectos del sulforafano difieren bastante entre sí; no se puede negar el surgimiento de un patrón positivo de su acción sobre nuestra salud. Estos resultados positivos van desde su aplicación en el tratamiento del asma (con dosis diarias de aproximadamente 18 mg al día), hasta enfermedades como la diabetes tipo 2 (con dosis de sulforafano entre 27 a 40 mg).

Por otro lado, un estudio cuya muestra estaba compuesta por pacientes con autismo, arrojó resultados positivos con una dosis entre 9 – 14 mg de sulforafano. Mientras que dosis de 30 y 60 mg al día se usaron, respectivamente, para controlar eficazmente la colonización de H. pylori y mejorar el tiempo de duplicación del antígeno prostático específico después de una prostectomía radical.

Al considerar el sulforafano como una intervención terapéutica, algunas de las  interrogantes que surgen son las siguientes: “¿Qué cantidad inicial de fitoquímico se necesita para lograr una concentración micromolar que genere un resultado clínico significativo?” “¿Cómo se puede producir una materia prima que sea consistente en su composición?” y “¿Es posible producir una materia prima que produzca sulforafano y que sea una solución práctica a las necesidades del consumidor de un suplemento?”

Brocosulf responde perfectamente las interrogantes planteadas anteriormente. Gracias a un especial proceso de elaboración, Brocosulf es el úncio suplemento alimenticio del mercado con 5 % de sulforafano activo, estabilizado y biodisponible en su composición.

Conclusiones

El sulforafano es la biomolécula natural más potente conocida hasta este momento.

La dosis diaria de sulforafano que se encontró para lograr resultados beneficiosos en la mayoría de los ensayos clínicos disponibles es de alrededor de 20 a 40 mg. Con un potente suplemento activo, estas dosis se pueden alcanzar con solo unas pocas cápsulas al día.

Aunque la mayor parte de la investigación sobre sulforafano se asocia con su capacidad para activar Nrf2, exhibe una variedad de otros efectos, como la inhibición de otro factor de transcripción, el NF-κB, que está asociado con las vías inflamatorias.

El control de infecciones es otra actividad clave del sistema inmunológico y está estrechamente asociado con NF-κB. En este sentido, se ha demostrado que el sulforafano inhibe la bacteria H. pylori, un importante factor de riesgo de cáncer gástrico que prevalece a nivel mundial.

Referencias y enlaces de interés

El presente artículo es una versión resumida (en español) del artículo:

Houghton CA. Sulforaphane: Its “Coming of Age” as a Clinically Relevant Nutraceutical in the Prevention and Treatment of Chronic Disease. Oxid Med Cell Longev. 2019 Oct 14;2019:2716870. doi: 10.1155/2019/2716870. PMID: 31737167; PMCID: PMC6815645.