Los isotiocianatos, esenciales en el tratamiento oncológico, poseen la capacidad de alterar vías celulares, siendo clave en la prevención del cáncer y como coadyuvantes terapéuticos una vez iniciado el proceso.
En esta oportunidad, comentaremos algunos de los efectos biológicos que ejerce el sulforafano (SFN), un isotiocianato presente en los vegetales crucíferos como la coliflor, los rábanos, las coles y muchos otros, especialmente en los brotes y las semillas del brócoli. Además, mencionaremos otros isotiocianatos poco conocidos que, al igual que el sulforafano, tienen potencial a nivel oncológico.
Si bien, advertimos que el tema puede resultar un poco denso debido a la complejidad de los tecnicismos empleados – al fin y al cabo, cuando se trata de cáncer, la información usualmente necesita ser bien digerida –, abarcaremos el tema de manera sencilla y trataremos de explicarlo lo mejor posible. De todas maneras, si ya eres un experto en temas oncológicos y quieres consultar el tema a profundidad, te recomendamos le eches un vistazo al capítulo 6 del libro Bioactive Foods and Extracts: Cancer Treatment and Prevention.
El interés por el empleo de los isotiocianatos en la quimioprevención tuvo su génesis en la Escuela de Medicina de la Universidad Jonhs Hopkins, en Baltimore; donde fueron descubiertas varias de las propiedades de estos fitoquímicos. Particularmente, los isotiocianatos son compuestos que destacan por su efecto antiinflamatorio, antiangiogénico y antineoplásico.
Cuando se trata de procesos cancerígenos, los isotiocianatos se caracterizan porque pueden intervenir en la activación de la apoptosis, la modulación del estado oxidativo a nivel intracelular, regulación epigenética, la transición epitelial-mesenquimal y afectar a las células iniciadoras del tumor.
Efecto de bajas concentraciones de isotiocianatos en el tratamiento oncológico: Un vistazo revelador
El análisis de los cambios moleculares y celulares demostrados por los isotiocianatos permite definir los rangos de concentración entre la activación de las MAPK (lo cual resulta en la inducción genética) o las caspasas (asociadas con la muerte celular).
A bajas concentraciones, el SFN y el isotiocianato de fenetilo (PEITC) activan la vía de señalización MAPK y la respuesta de las enzimas de detoxificación de fase II. En consecuencia, se activan los mecanismos de protección de la respuesta homeostática. Sin embargo, si las concentraciones de isotiocianatos se incrementan, se activa una respuesta potencialmente citotóxica que activa la vía de las caspasas y, a su vez, conlleva a la muerte celular.
Asimismo, se ha demostrado que concentraciones de SFN logradas a través de la dieta, protegen cultivos de linfocitos humanos de la formación de micronúcleos inducida por diversos agentes mutágenos. Además, el SFN y el PEITC son capaces de inhibir la actividad transcripcional de NF-κB, un factor de transcripción que se encuentra relacionado con la promoción de la proliferación, invasión y supervivencia en células cancerígenas.
En este mismo sentido, ambos isotiocianatos también evitan la traslocación de p65 e inhiben la fosforilación basal y la inducida por UV, de IκBα; bloqueando así su degradación. Como IκBα pertenece a una familia de proteínas que se encargan de inhibir NF-κB, se evidencia la misma acción de los isotiocianatos a través de diferentes vías.
De igual forma, se ha demostrado la activación de enzimas de fase II tras la administración de SFN en células de la línea LNCaP de cáncer de próstata, a través de la vía de señalización mediada por Nrf2.
Este fitoquímico también ejerce una acción moduladora en genes asociados con la regulación del crecimiento celular, la detención del ciclo celular en la fase G2M, y el daño oxidativo.
Induciendo la apoptosis
Como mencionamos previamente, una de las respuestas observadas al tratamiento con isotiocianatos es la interrupción del ciclo celular en la fase G2M. El SFN induce la apoptosis, es decir, la muerte celular programada; caracterizada por la fragmentación del ADN, la activación de la caspasa-3, un aumento de la proteína proapoptótica Bax y una disminución de proteínas antiapoptóticas Bcl-2 y Bcl-XL.
En vista de que varios estudios dan demostrado que la fragmentación del ADN mediada por SFN es bloqueada efectivamente por la N-acetil L-cisteína y la catalasa, existe la posibilidad de que la señalización de muerte celular sea desencadenada por el estrés oxidativo.
Adicionalmente, cabe destacar que las células con p53 mutado parecen ser más sensibles a los efectos del SFN en contraposición a las células con p53 ausente o inactivo. ¿Por qué p53 es importante? Pues, p53 ayuda a preservar la integridad genética de la célula inhibiendo el desarrollo de tumores.
Los efectos del SFN se mantienen a través de los procesos metabólicos, ya que el SFN y su metabolito SFN-NAC ejercen acciones similares relacionadas con la detención del crecimiento celular y la apoptosis.
Este efecto del SFN se demostró in vivo mediante una reducción del 40% en la media del volumen tumoral en roedores con PANC-1 a favor de la administración diaria de SFN, en comparación con el grupo control.
Por su parte, el tratamiento con isotiocianato de bencilo (BITC) en las líneas celulares MDA-MB-231 y MCF-7 de carcinoma de mama también suprime el crecimiento, induce la detención del ciclo celular en la fase G2M y activa la apoptosis.
El BITC también induce la ruptura de la membrana mitocondrial, liberando moléculas apoptogénicas en el citosol y produciendo especies reactivas del oxígeno (ROS).
Expresión de los genes ARE y Nrf2
La inducción coordinada de los genes para las proteínas de fase II y otros genes antioxidantes protegen a las células contra el daño generado por el estrés oxidativo. Estos genes tienen una secuencia específica de unión llamada ARE (por sus siglas en inglés: Antioxidant Response Element), que puede ser activada por diversos compuestos oxidantes y/o electrófilos de naturaleza química diversa, como por ejemplo el SFN, a través de Nrf2.
El factor de transcripción Nrf2 es un guardián del equilibrio redox y se ha demostrado que ratones Nrf2-/- (Nrf2 knockout) son hipersensibles a la neuroinflamación inducida por LPS. Más, el tratamiento con SFN es capaz de mitigar marcadores inflamatorios liberados en células de la microglía como iNOS, TNFα e IL-6.
Efecto rejuvenecedor
La evidencia científica disponible confirma que el consumo de glucorafanina, la precursora del SFN, disminuye de manera significativa los cambios degenerativos presentes en el sistema nervioso central de roedores hipertensos espontáneos propensos a sufrir enfermedades cerebrovasculares.
De igual forma, el consumo de SFN elimina el engrosamiento de la piel, la hiperplasia y la producción de COX-2 inducida por la radiación UVB en roedores sin pelo. Este tipo de radiación UV provoca inflamación y daños en la piel, los cuales se asocian a quemaduras de sol severas, envejecimiento de la piel y desarrollo de cáncer.
También, el SFN puede estimular la adaptación a estímulos redox a través de Nrf2. Un ejemplo claro de este efecto está representado por la resistencia a la acroleína generada por un tratamiento previo con SFN. En nuestro día a día nos vemos expuestos a la acroleína y otras sustancias semejantes cuando respiramos humo de tabaco o los gases del tubo de escape de los coches.
Coadyuvante terapéutico
La combinación de fármacos es un abordaje habitual para alcanzar una mejor eficiencia en el tratamiento terapéutico.
En la mayoría de los casos, la terapia combinada está diseñada para alcanzar distintos objetivos, lograr un efecto aditivo o potenciar el efecto de los fármacos a través de acciones sinergistas.
En algunos casos, también se busca la sensibilización celular al efecto citotóxico de otro componente presente en los fármacos.
La combinación de PEITC con aspirina tiene un efecto protector en las etapas iniciales de la progresión tumoral iniciada por el carcinógeno pulmonar NNK específico del tabaco, en ratas Wistar. Por su parte, el SFN administrado de manera individual bloquea el crecimiento tumoral y la angiogénesis. Más, al ser combinado con terapia TRAIL, el SFN tiene un efecto aumentado sin citotoxicidad obvia en células normales.
Este tratamiento combinado de TRIAL con SFN representa una estrategia prometedora en células iniciadoras del tumor en páncreas.
Angiogénesis y regulación epigenética
El SFN interfiere con todos los pasos esenciales necesarios para la neovascularización, desde la señalización proangiogénica y la integridad de la membrana basal, hasta la proliferación y migración celular endotelial.
Gracias a estudios realizados, se ha podido demostrar que el SFN provoca una disminución de HIF-1α, un factor de transcripción asociado con la formación de nuevos vasos sanguíneos. Por su parte, el PEITC inhibe la activación de este HIF-1α inducida por hipoxia.
Con relación a la modulación epigenética, la acción del SFN va más allá de su relación con Nrf2 y los genes ARE. Este fitoquímico también inhibe la actividad de las histonas deacetilasas (HDAC), incrementando de manera subsecuente los niveles de histonas acetiladas.
Puntos claves para recordar…
- Los isotiocianatos presentes en la dieta pueden inhibir la formación de diversos tipos de tumores en modelos animales.
- El consumo de isotiocianatos guarda una correlación inversa con el riesgo de padecer cáncer, especialmente de pulmón, mama y colon.
- Los complejos efectos ejercidos por los isotiocianatos puede depender de los antecedentes genéticos de las células y/o los rangos de concentración empleados.
- La acción quimiopreventiva de los isotiocianatos se basa en la modulación de enzimas necesarias para la activación o detoxificación de carcinógenos, así como de la inhibición de vías proinflamatorias y proangiogénicas.
- Los isotiocianatos potencian el efecto citotóxico de fármacos quimioterapéuticos, sensibilizan las células al tratamiento TRAIL e influencian la regulación epigenética de la expresión de ciertos genes. Asimismo, modulan la transición epitelial-mesenquimal y afectan de manera efectiva a las células iniciadoras del tumor.