Los vegetales crucíferos y sus propiedades contra el cáncer de mama

El cáncer de mama es uno de los tumores más diagnosticado del mundo. Aproximadamente, el 30% de los cánceres diagnosticados en mujeres en España se originan en la mama. 

En 2020 se diagnosticaron un total de 34.088 nuevos casos de cáncer de mama en España, siendo este tipo de tumor el más frecuente entre las mujeres en nuestro país; por delante del cáncer colorrectal, de útero, de pulmón y de ovario.

Los factores de riesgo establecidos para este tipo de cáncer incluyen la edad, historial familiar, edad temprana en la menarquia y edad tardía en la menopausia. Asimismo, también lo son la nuliparidad, edad tardía en el primer nacimiento, sin antecedentes de lactancia materna, aumento de la densidad mamaria y mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2.

Muchos de estos factores están relacionados con la exposición a los estrógenos durante toda la vida, los cuales también se creen están vinculados causalmente con la carcinogénesis mamaria. Sin embargo, la mayoría de estos factores de riesgo no son susceptibles de intervenciones como medio para prevenir la aparición del cáncer de mama.

Algunos hábitos del estilo de vida, como conductas sedentarias, consumo de alcohol y el uso de hormonas, también están asociados a un incremento en el riesgo de desarrollar cáncer de mama. 

Otros factores del estilo de vida, como la ingesta dietética de macronutrientes, micronutrientes y fitoquímicos, han sido estudiados, pero los resultados de estudios en humanos no son concluyentes. Los estudios sobre migrantes, en particular, señalan el papel del medio ambiente, incluida la alimentación, y el impacto que éstos tienen en el riesgo de cáncer. 

Los vegetales crucíferos, pertenecientes a la familia de las plantas Brassicaceae, han sido estudiados debido a su presencia en la dieta de grupos poblacionales con menor incidencia de cáncer. Por ejemplo, las poblaciones orientales son conocidas por tener una mayor ingesta de verduras crucíferas (entre otras diferencias dietéticas), que las poblaciones occidentales, y sus tasas de cáncer de mama son mucho más bajas.

Entre algunos de estos vegetales  crucíferos encontramos el brócoli, bok choy, repollo, coliflor, berros y coles de Bruselas. Así como también la col rizada, berza y mostaza, entre otros.

En los apartados siguientes, podrás descubrir con nosotros cómo actúan los fitocomponentes de estos vegetales y qué los hace tan especiales en la prevención oncológica.

Componentes anticancerígenos de los vegetales crucíferos

Los vegetales crucíferos contienen una variedad de fitoquímicos y nutrientes que pueden tener actividad contra el cáncer, como fibra, ácido fólico, carotenoides, vitamina C y clorofila. Además, las verduras crucíferas contienen fitoquímicos llamados glucosinolatos que son exclusivos de esta familia de vegetales.

Al picar o masticar los vegetales, los glucosinolatos se descomponen en otros fitoquímicos llamados isotiocianatos por una enzima llamada mirosinasa que está presente en un compartimento celular separado de la planta. Existe evidencia de estudios experimentales (modelos animales y estudios de cultivo celular) de que los isotiocianatos pueden afectar beneficiosamente los procesos involucrados en la carcinogénesis y pueden reducir la incidencia de tumores mamarios.

Existen muchos isotiocianatos diferentes, ya que se han identificado más de 100 precursores de glucosinolatos en las plantas crucíferas. Debido a su gran variedad y las diferencias entre unas crucíferas y otras, algunas representan una mejor fuente de isotiocianatos. 

Dentro de los isotiocianatos, sin duda el más estudiado es el sulforafano. Este fitocomponente se encuentra de manera predomionante en el brócoli, especialmente en sus semillas y brotes. Otros isotiocianatos incluyen: el isotiocianato de fenetilo (PEITC en inglés y se encuentra en la col china, rábanos y berros); isotiocianato de bencilo (BITC, de la col y berro de jardín); e isotiocianato de alilo (AITC; de la mostaza, berza y col rizada).

Por otro lado, el glucobrasicano es un glucosinolato que se encuentra en todas las verduras de Brassica y forma un isotiocianato inestable que se descompone en indol-3-carbinol (I3C). El I3C tiene una actividad diferente a la de los isotiocianatos, como por ejemplo, su efecto sobre el metabolismo de los estrógenos.

Entre los estudios con isotiocianatos y cáncer de mama, destaca un estudio con ocho mujeres que se sometieron a una mamoplastia de reducción. En el mismo se encontró que el sulforafano llega a la glándula mamaria humana tras el consumo de una sola dosis de brotes de brócoli, lo que respalda la creencia de que este isotiocianato puede desempeñar un papel de interés en la salud y prevención mamaria.

La cantidad de glucosinolatos e isotiocianatos puede variar hasta 10 veces entre un vegetal y otro; e incluso entre una misma especie en base la calidad del mismo. De igual forma, la cocción influye en la producción de isotiocianatos, ya que la mirosinasa es una enzima termosensible. Por lo tanto, si los vegetales crucíferos se cocinan en exceso, la cantidad de isotiocianatos obtenidos se reducirá considerablemente. Sin embargo, no todo está perdido si dejaste un poco más tus vegetales en el fuego.

Existen bacterias en nuestra flora intestinal capaces de generar mirosinasa. Gracias a su acción, es posible obtener pequeñas cantidades de isotiociantos cuando la mirosinasa de las plantas haya sido inactivada por la acción del calor. Pero debido a la gran variabilidad entre una persona y otra, no debemos poner nuestra esperanza exclusivmente en este mecanismo. 

Mecanismos biológicos

Gracias a estudios animales se ha demostrado que la administración de vegetales crucíferos y fitoquímicos provenientes de este tipo de plantas recude la incidencia y el tamaño de tumores en el tejido mamario. El principal mecanismo para explicar este efecto se ha centrado en la capacidad de los isotiocianatos y el I3C para inhibir las enzimas metabolizantes de fase I e inducir las enzimas metabolizantes de fase II.

Sin embargo, debido a estudios de cultivos celulares, ahora existe evidencia sobre los efectos beneficiosos de los isotiocianatos y el I3C en la inflamación, la regulación del ciclo celular, la modulación epigenética, la angiogénesis y la apoptosis, todos los cuales son procesos involucrados en la carcinogénesis.

Efectos sobre las enzimas de Fase I y el metabolismo del estrógeno

Un medio por el cual los vegetales crucíferos pueden afectar el riesgo de cáncer de mama es manipulando el metabolismo de los estrógenos. El metabolito 16 alfa-hidroxiestrona (16-OHE) tiene propiedades estrogénicas, mientras que la 2-hidroxiestrona (2-OHE) tiene una baja afinidad por el receptor de estrógeno.

Se ha demostrado que múltiples enzimas involucradas en el metabolismo de los estrógenos son inducidas o inhibidas por fitoquímicos que se encuentran en los vegetales crucíferos. En cultivos celulares y estudios animales, se ha encontrado que la administración de I3C induce CYP1A1, la enzima de fase I responsable de la 2-hidroxilación del estradiol. Esto contrasta directamente con la acción del sulforafano, el cual inhibe el CYP1A1 en cultivos celulares. Los efectos interactivos de I3C y sulforafano sobre los niveles de CYP1A1 después de la ingestión de brócoli entero no se han estudiado bien, pero parece dar lugar a la inducción CYP1A1.

La evidencia científica demostró que el consumo diario de vegetales crucíferos durante cuatro semanas aumentó la proporción de 2-OHE a 16-OHE en 34 mujeres posmenopáusicas sanas. De manera similar, la suplementación con 400 mg de I3C al día durante 2 meses resultó en un aumento de la excreción urinaria de los estrógenos C-2 en otro estudio. Un aumento en la proporción 2-OHE / 16-OHE puede ser favorable porque reduce la exposición al estrógeno activo, que es el principal factor de riesgo de cáncer de mama hasta la fecha.

La modulación de otras enzimas implicadas en el metabolismo de los estrógenos, CYP1A2, CYP1B1 y CYP3A4, también se ha relacionado con los vegetales crucíferos. Además, se ha descubierto que el sulforafano suprime la inducción de la enzima CYP3A4, principal responsable de la hidroxilación C-16 del estrógeno. CYP1B1 participa en la conversión de estradiol en 4-hidroxiestrona potencialmente procarcinogénica.

Efectos sobre las enzimas de fase II

Las enzimas metabolizadoras de fase II, como la glutatión-S-transferasa (GST), NAD(P)H: quinona oxidorreductasa (NQO1), uridinadifosfato glucuroniltransferasa (UGT) y hemooxigenasa (HO1) son responsables de desactivar los carcinógenos y proteger células del daño del ADN al suprimir el estrés oxidativo. Se ha demostrado que los isotiocianatos de los vegetales crucíferos aumentan la actividad de estas enzimas en un número limitado de estudios en humanos y en estudios de cultivos celulares a través de la transcripción de los genes que codifican estas enzimas mediada por elementos de respuesta antioxidante (ARE).

Un aumento en la actividad de las enzimas metabolizadora de fase II puede resultar en un menor riesgo de cáncer al aumentar la desactivación y eliminación de carcinógenos del cuerpo y reducir el daño al ADN de las especies reactivas del oxígeno. La familia de enzimas GST, que consta de 7 clases y al menos 17 subtipos, es la mejor estudiada de estas enzimas en relación con los vegetales crucíferos.

Algunos ensayos en humanos han encontrado evidencia de una mayor actividad de las enzimas metabolizadoras de fase II tras la ingesta de vegetales crucíferos. El consumo de 300 g / día de coles de Bruselas durante dos semanas en un estudio y durante seis días en otro, aumentó la GST-alfa plasmática en los machos.

En un estudio de fumadores, la actividad de UGT (medida por la excreción urinaria de metabolitos de nicotina glucuronilados) aumentó después del consumo de 170 g / día de berros durante tres días.

En otro estudio, se observaron aumentos significativos en la expresión de los genes GSTM1, GSTP1, HO1 y NQO1 en células de lavado nasal de sujetos que consumieron 200 g / día de brotes de brócoli durante tres días. Otro estudio, en el que se realizó la perfusión del yeyuno proximal en seis sujetos, se encontró que la expresión de ARNm de GSTA1 y UGT1A1 aumentaba después de la perfusión de un extracto de cebolla / brócoli. Por el contrario, no se encontraron cambios en la expresión de GST en la mucosa gástrica humana después de una dosis de brócoli estándar o brócoli con alto contenido de glucosinolatos en otra dosis.

Ningún estudio ha examinado los cambios en la actividad enzimática en el tejido mamario en humanos después de la ingesta de vegetales crucíferos. Sin embargo, un estudio informó la actividad enzimática de NQO1 y HO1 en el tejido mamario de mujeres que se habían sometido a una mamoplastia de reducción y habían consumido una preparación de brotes de brócoli antes de la cirugía. Si bien es imposible relacionar causalmente la actividad enzimática con la ingesta de brotes de brócoli en este estudio porque no se tomaron muestras previas al consumo, los autores también realizaron un estudio en ratas que demuestra que la actividad de NQO1 y HO1 aumentó sustancialmente en el epitelio mamario de rata después de la dosificación con sulforafano.

Otros mecanismos anticancerígenos

Además, y en ocasiones como resultado de la modulación enzimática de fase I y fase II, se ha demostrado que los isotiocianatos y el I3C tienen otros efectos beneficiosos sobre los procesos implicados en la carcinogénesis.

El sulforafano tiene efectos antiproliferativos en las células de cáncer de mama humano y participa en la regulación del ciclo celular. La apoptosis es un proceso estrictamente regulado de muerte celular programada y la alteración de la apoptosis está implicada en la carcinogénesis. Se ha demostrado que la administración in vitro tanto de sulforafano como de I3C, potencia la apoptosis en las células de cáncer de mama.

La angiogénesis es el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos por parte de los tumores para proporcionar combustible y nutrientes para el crecimiento. Existe evidencia limitada pero sugerente de que los isotiocianatos y el I3C pueden inhibir la angiogénesis e inhibir la invasión tumoral en modelos de cáncer de mama.

La inflamación se reconoce como un factor de riesgo de cáncer debido a su capacidad para promover la proliferación celular e inhibir la apoptosis. Existe evidencia de que algunos isotiocianatos pueden reducir la respuesta inflamatoria y disminuir la unión del factor de transcripción proinflamatorio al ADN.

Los mecanismos epigenéticos se reconocen cada vez más como fundamentales para el desarrollo del cáncer, y la desacetilación de histonas es una forma de silenciamiento epigenético de la expresión génica. La sobreexpresión de histona desacetilasa (HDAC) está presente en muchas neoplasias malignas, y se ha demostrado que el sulforafano inhibe la HDAC en células de cáncer de mama humano, células de cáncer de colon y próstata, así como en células mononucleares de sangre periférica de humanos después de la ingestión de 68 g de brotes de brócoli. Por lo tanto, hay una serie de áreas de investigación prometedoras que proporcionan evidencia mecanicista del papel de las verduras crucíferas y sus constituyentes fitoquímicos bioactivos en la prevención del cáncer de mama.

Estudios epidemiológicos

La ingesta de vegetales crucíferos se ha examinado en estudios epidemiológicos de cáncer para un gran número de  órganos.

Consumo de vegetales crucíferos

Las inconsistencias entre los estudios epidemiológicos de nutrición y el cáncer no son infrecuentes, y pueden estar relacionadas con el uso de diferentes herramientas de evaluación dietética en diferentes estudios.

Dada la baja ingesta de vegetales crucíferos en los Estados Unidos [menos del 20% de los estadounidenses en la Encuesta Continua de Ingestas de Alimentos por Individuos informaron haber consumido un vegetal crucífero (brócoli, coliflor, col rizada o coles de Bruselas) en el período de informe de dos días, y solo el 3% informó haber consumido brócoli en al menos uno de los dos días], también es posible que un rango estrecho en la ingesta limite la capacidad de observar una asociación si existe una en estas poblaciones y otras similares.

Finalmente, dada la interacción biológica conocida con las enzimas metabolizadoras de fase I y fase II, puede ser necesario examinar los efectos estratificados por polimorfismos genéticos en genes que codifican estas enzimas para poder observar más claramente un efecto de los vegetales crucíferaos sobre el riesgo de cáncer de mama.

Interacciones entre la dieta y los genes

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Además de inducir GST, los isotiocianatos son metabolizados por GST antes de ser excretados en la orina. Las GST son polimórficas en los seres humanos y se ha planteado la hipótesis de que los portadores de los genotipos nulos o menos activos de las GST pueden tener un riesgo reducido de cáncer debido a la eliminación más lenta del isotiocianato protector del cuerpo.

Por lo tanto, se especula que las diferencias en el contenido de isotiocianato de diferentes vegetales crucíferos y las diferentes afinidades de las GST por isotiocianatos específicos pueden explicar estos hallazgos discrepantes en diferentes poblaciones, aunque se necesita más investigación en esta área.

Para el cáncer de mama, algunos estudios han examinado la interacción entre los polimorfismos de GST y la ingesta de vegetales crucíferos, o el biomarcador de isotiocianato urinario. Sin embargo, en el único estudio que examinó los polimorfismos GSTA1, se observó una tendencia significativa de que las mujeres con el genotipo * B / * B tenían un mayor riesgo de cáncer de mama, y este riesgo se mejoró con una mayor ingesta de vegetales crucíferos. El estudio de las interacciones entre los genes y la dieta es complejo y requiere de más trabajos para dilucidar el papel de la susceptibilidad genética en la predicción de la respuesta individual a los factores dietéticos.

Consideraciones finales

Los vegetales crucíferos contienen una serie de fitoquímicos y nutrientes con propiedades anticancerígenas que las convierten en objetivos prometedores para los estudios de intervención del cáncer de mama. En particular, se ha demostrado que los isotiocianatos y el I3C, subproductos de la hidrólisis del glucosinolato, modulan las enzimas metabolizadoras de fase I y fase II, afectan el metabolismo de los estrógenos e inducen la detención y la apoptosis del ciclo celular. De igual forma, modulan los mecanismos epigenéticos, inhiben la angiogénesis, reducen la inflamación y reducen el tumor mamario, así como la incidencia y tamaño de los mismos en modelos animales.

Los estudios epidemiológicos han proporcionado evidencia menos consistente de la protección de los vegetales crucíferos contra el cáncer de mama en humanos, y los resultados de los estudios de las interacciones gen-crucíferos y el cáncer de mama son preliminares en este momento.

Por ende, se necesitan estudios de intervención a pequeña escala en esta área para mejorar nuestra comprensión de los efectos de la ingesta de vegetales crucíferos en los procesos biológicos y el papel de la susceptibilidad genética en la mediación de estos efectos.

Referencias

Watson, R. R., & Preedy, V. R. (Eds.). (2010). Bioactive foods and extracts: Cancer treatment and prevention. CRC Press.