SULFORAFANO EN LA QUIMIOTERAPIA

¿CÓMO PUEDE AYUDAR EL SULFORAFANO EN LA QUIMIOTERAPIA?

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Sulforafano, el héroe presente en los vegetales crucíferos

El sulforafano, un isotiocianato natural hallado en vegetales crucíferos como el brócoli, col rizada y coliflor, ha sido extensamente estudiado en modelos de cáncer. Su impacto biológico diverso, combinado con su baja toxicidad y la disponibilidad en diversas fuentes, lo posiciona como un candidato prometedor en la quimioterapia y en la investigación para tratamientos contra el cáncer.

Entre otras acciones, el sulforafano inhibe las enzimas de fase I pero induce las enzimas de fase II, promueve la apoptosis y la detención del ciclo celular, e inhibe la metástasis y la angiogénesis (2). Incluso en las etapas más avanzadas del desarrollo del cáncer, se ha reportado que el sulforafano tiene una acción inhibitoria sobre las vías involucradas en la metástasis y la angiogénesis (3,4).

Además, se ha demostrado que el sulforafano se dirige a múltiples vías implicadas en las células cancerosas en combinación con otros compuestos anticancerígenos. Por ejemplo, el sulforafano potencia la eficacia de imatinib y sorafenib contra las células de leucemia mieloide crónica y las células de cáncer de páncreas, respectivamente (5,6); Además, el sulforafano también actúa sinérgicamente con el ligando de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral humana en células de cáncer de próstata avanzado (7).

Asimismo, se ha encontrado que el sulforafano exhibe actividades citotóxicas a través de varios mecanismos. La producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) es una de las más importantes. La generación de ROS inducida por el sulforafano promueve la activación de vías apoptóticas tanto intrínsecas como extrínsecas.

El sulforafano también puede causar la detención del ciclo celular en las células tumorales. Este ciclo depende en parte de la modulación de los mecanismos epigenéticos, incluida la acetilación de histonas y la metilación del ADN (8). Un estudio muy reciente informó que la actividad anticancerígena de SFN implica la regulación de microARN (miARN). Los miARN son reguladores postranscripcionales de genes implicados en vías celulares críticas, incluida la apoptosis, el ciclo celular y la diferenciación celular (9).

Principales problemas derivados de la quimioterapia

Los agentes anticancerosos utilizados contra el cáncer en los tratamientos de quimioterapia poseen actividad citotóxica. Sin embargo, dado que no tienen toxicidad selectiva, pueden dañar no solo las células cancerosas sino también el tejido y las células normales del paciente con cáncer. La gravedad del daño causado a las células normales por estos agentes depende en gran medida de la dosis, pero la vía de administración y la periodicidad de administración también influyen.

Cada agente tiene un patrón diferente por el cual afecta los órganos, tejidos y células. El daño que estos agentes causan a las células normales se llama efectos secundarios. Las diversas complicaciones que provocan sufrimiento en el paciente y una calidad de vida notablemente inferior dificultan el tratamiento. Se han informado muchos efectos secundarios, entre ellos, afectaciones a nivel cardíaco, hepático, renal y muchos otros. (10).

Una estrategia prometedora para mejorar la eficacia de la terapia contra el cáncer es la asociación de fármacos quimioterapéuticos con compuestos naturales (11, 4). De hecho, en los tejidos tumorales, los fitoquímicos pueden interactuar con múltiples dianas moleculares y potenciar la eficacia de los medicamentos tradicionales contra el cáncer. Además, podrían ejercer una función protectora contra los efectos secundarios causados por agentes quimioterapéuticos en tejidos normales.

Doxo y CIS, dos conocidos fármacos dentro de la quimioterapia.

Doxo y CIS

La doxorrubicina o hidroxildaunorrubicina (Doxo) es un fármaco ampliamente utilizado en la quimioterapia. Es un antibiótico de la familia de las antraciclinas. La antraciclina Doxo induce el daño del ADN a través de diferentes mecanismos, como la inhibición de la topoisomerasa II, la generación de ROS y la formación de aductos de ADN.

La Doxo sufre una activación biorreductora por reacciones de ciclo redox, formando una semiquinona reactiva. El radical semiquinona se intercala en el dúplex de ADN y genera ROS. Las ROS aumentan el daño del ADN dando como resultado eventos citotóxicos y citostáticos (12). Cabe destacar que la generación de ROS es un arma de doble filo. Es el mecanismo clave a través del cual Doxo induce la muerte de las células tumorales, pero, al mismo tiempo, puede contribuir a la toxicidad de Doxo (13, 14) y generar señales que llevan a las células cancerosas a escapar de la apoptosis (15).

cisplatino o cis-diaminedicloroplatino II
Por su parte, el CIS (cisplatino o cis-diaminedicloroplatino II) es otro de los fármacos quimioterapéuticos conocidos. Se ha utilizado para el tratamiento de numerosos cánceres humanos, incluidos los de vejiga, cabeza y cuello, pulmón, ovario y testículo. Es eficaz contra varios tipos de cánceres, incluidos carcinomas, tumores de células germinales, linfomas y sarcomas. Su modo de acción se ha relacionado con su capacidad de reticulación con las bases purínicas del ADN; interfiriendo con los mecanismos de reparación del ADN, causando daño al ADN y posteriormente induciendo la apoptosis en las células cancerosas. (16).
 

Los efectos tóxicos del CIS dependen de la dosis y dado que niveles altos de CIS son citotóxicos tanto para el carcinoma como para las células normales, se necesita con urgencia reducir la dosis de CIS y lograr la eficacia de la quimioterapia satisfactoria.

Explorando el potencial del sulforafano en la quimioterapia.

Una característica peculiar de sulforafano es su capacidad para ejercer efectos antioxidantes de manera indirecta. Debido a ello, el sulforafano se considera también como un eliminador indirecto de ROS, ya que regula al alza las enzimas de biotransformación de fase II al mejorar la actividad de Nrf2.
 
El sulforafano interrumpe el vínculo entre Nrf2 y su proteína 1 asociada a ECH supresora similar a Kelch (Keap1) y promueve la acumulación citoplásmica y nuclear de Nrf2 (8). En el núcleo, Nrf2 actúa como un activador de la transcripción de secuencias de ADN conocidas como elementos de respuesta antioxidante (ARE).
 
El sulforafano a través de Nrf2 aumenta la expresión de algunos genes diana de ARE, como NADPH-quinona oxidorreductasa 1 (NQO1), hemo-oxigenasa (HO-1) y subunidad catalítica de glutamato-cisteína ligasa (GCLC).
 

A continuación, os comentaremos en más detalle cómo influye esta acción del sulforafano en el cuerpo al combinarse con Doxo y CIS, respectivamente.

Acción combinada del sulforafano y la Doxo

El sulforafano mejora la eficacia anticancerígena de la Doxo

De acuerdo con hallazgos científicos, se ha encontrado que el sulforafano, en combinación con Doxo, aumentó su actividad proapoptótica en diferentes líneas celulares (17, 18, 19). Además, el sulforafano también revirtió el fenotipo resistente a Doxo en células con mutación de p53, induciendo apoptosis independientemente del estado de p53 (20, 21).
 

Asimismo, el sulforafano potenció también la actividad dañina del ARN de la Doxo, aumentando su potencial proapoptótico (17); y también mejoró la sensibilidad a Doxo al inducir autofagia a través de mecanismos epigenéticos. En particular, el sulforafano suprimió la histona desacetilasa HDAC6 que a su vez activa PTEN (homólogo de fosfatasa y tensina), un gen supresor de tumores y regulador clave de la autofagia (22).

Aunque los estudios realizados son predominantemente in vitro, los estudios in vivo van en aumento y han confirmado el efecto sinérgico de la asociación entre el sulforafano y la Doxo. Este efecto puede depender del nivel basal de Nrf2 y del tipo de célula tumoral.

La asociación con el sulforafano podría permitir el uso de dosis más bajas de Doxo (podría reducirse en un 50% en combinación con el sulforafano) (18) y una reducción de sus efectos adversos. Sin embargo, los datos sobre la asociación entre el sulforafano y la Doxo, aunque prometedores, no son concluyentes…aún.

El sulforafano atenúa la cardiotoxicidad inducida por Doxo.

El efecto adverso más común en pacientes que reciben quimioterapia basada en Doxo es la cardiotoxicidad. El mecanismo de cardiotoxicidad de Doxo es multifactorial. Incluye lesión del miocardio mediada por ROS, función mitocondrial alterada, apoptosis de cardiomiocitos y desregulación de la homeostasis del Ca2 +. Todos juntos, estos eventos conducen a una mayor tasa de insuficiencia cardíaca (23, 24).
 

Varios estudios in vitro mostraron los efectos cardioprotectores del sulforafano después del tratamiento previo o conjunto con Doxo. El sulforafano contrastó el estrés oxidativo inducido por Doxo y la muerte de los cardiomiocitos.

En particular, el sulforafano previno la apoptosis inhibiendo: i) la activación de la proteína Bax, ii) la liberación del citocromo c, iii) la activación de la caspasa-3, iv) la pérdida del potencial transmembrana mitocondrial yv) la generación de ROS mitocondriales (25, 26). La cardioprotección del sulforafano estuvo mediada por la activación de Nrf2 y la posterior inducción de enzimas de fase II, como HO-1 (25).

De manera similar, el sulforafano contrarrestó el daño oxidativo y la insuficiencia cardíaca inducida por Doxo in vivo. En particular, el sulforafano activó el Nrf2 cardíaco y aumentó sus objetivos descendentes, incluidos los genes involucrados en la síntesis de glutatión (GSH), HO-1 y NQO1 (18, 23, 26).

La reducción de los marcadores de lesión miocárdica inducidos por Doxo, como la creatina quinasa-MB, aspartato aminotransferasa, lactato deshidrogenasa y la troponina I, respaldan aún más la actividad cardioprotectora del sulforafano (23, 26).

Bose, C., Awasthi, S., Sharma, R., Beneš, H., Hauer-Jensen, M., Boerma, M., & Singh, S. P. (2018). Sulforaphane potentiates anticancer effects of doxorubicin and attenuates its cardiotoxicity in a breast cancer model. PLoS One, 13(3), e0193918.
 

La fibrosis y la inflamación pueden contribuir a la rigidez y disfunción del corazón. El sulforafano previno la fibrosis cardíaca inducida por Doxo inhibiendo la acumulación de colágeno cardíaco y contrastando la regulación positiva de los factores de crecimiento del tejido conectivo inducidos por Doxo (23). Además, disminuyó los marcadores cardíacos inflamatorios inducidos por Doxo, como el inhibidor del activador del plasminógeno-1 (23) y los niveles séricos de IL-6 y TNF-α (factor de necrosis tumoral-α) (18).

Finalmente, el sulforafano condujo a una mayor tasa de supervivencia en animales co-tratados con SFN + Doxo en comparación con aquellos tratados con Doxo (85% de reducción en ratas y 90% de reducción en ratones en el riesgo de morir por exposición a Doxo) (18,26). Esta evidencia es principalmente imputable a la preservación de la funcionalidad cardíaca (medida por la fracción de eyección, el acortamiento fraccional y el volumen sistólico) mediada por el sulforafano.

Acción combinada del sulforafano y el CIS

El sulforafano mejora la eficacia anticancerígena del CIS.

Como mencionamos previamente, la actividad anticancerígena del CIS se debe a múltiples mecanismos que implican la unión al ADN, generarando daño al mismo e interfiriendo con los sistemas de reparación. Esto eventualmente conduce a la activación de p53 e induce la apoptosis.
 
El daño del ADN inducido por CIS también se debe a su capacidad para generar ROS (27). Por lo tanto, los compuestos capaces de aumentar las ROS o el daño del ADN podrían mejorar los efectos anticancerígenos de CIS.
 

Muchos estudios informaron que el sulforafano actúa en sinergia con CIS para contrarrestar el desarrollo del cáncer. El sulforafano mejoró el daño del ADN inducido por CIS y la apoptosis en muchas líneas de células cancerosas (28, 29, 30,31, 32,33). En la mayoría de ellos, la apoptosis se produjo a través de la activación de p53 y caspasas. Sin embargo, pocos estudios profundizaron los mecanismos involucrados en esos efectos.

Curiosamente, el sulforafano puede aumentar la citotoxicidad de CIS también a través de mecanismos diferentes al daño del ADN. La asociación redujo la sobreexpresión inducida por CIS de proteínas antiapoptóticas como Bcl2 (34), un evento involucrado en la aparición de quimiorresistencia (35).

Otro mecanismo de quimiorresistencia CIS es la formación de células madre cancerosas (CSC) (36). La combinación de CIS y sulforafano redujo la población de CSC e inhibió sus propiedades de células madre y su viabilidad en muchas células cancerosas (37; 36, 38).

En resumen, muchos informes revelan la capacidad del sulforafano para mejorar la actividad anticancerosa de CIS y contrarrestar la quimiorresistencia, aunque hay algunas excepciones. Como ejemplo, el sulforafano no mejoró la citotoxicidad de CIS en una línea celular de cáncer de pulmón.

El sulforafano mitiga la nefrotoxicidad inducida por CIS.

La terapia con CIS causa nefrotoxicidad en 30 a 40% de los pacientes (39). El mecanismo detrás del inicio de la nefrotoxicidad es particularmente complejo e involucra múltiples mecanismos, incluida la generación de ROS, disfunción mitocondrial, apoptosis, necrosis y autofagia de las células renales. Además, la inflamación exacerba estos procesos (40).

La generación de ROS y la disfunción mitocondrial representan los primeros eventos de nefrotoxicidad inducida por CIS. El sulforafano redujo la generación de ROS inducida por CIS in vitro. Aumentó la reserva de GSH y la actividad de las enzimas antioxidantes, y redujo los marcadores de estrés nitrosativo y oxidativo.

En consecuencia, el sulforafano mejoró el estado oxidativo celular, plasmático, renal y hepático (41, 42, 43).

¿Puedo tomar sulforafano si estoy en tratamiento de quimioterapia?

Gracias a la evidencia disponible, se puede concluir que el sulforafano no induce mecanismos protectores en las células tumorales, es decir, ejerce un efecto protector para las células normales y más bien tiene un efecto tóxico contra las células cancerígenas.
 
Por ello, podría ser utilizado de forma segura como coadyuvante en el tratamiento de quimioterapia con fármacos como Doxo y, dependiendo del tipo de linaje celular de cáncer, también podría ser usado de manera combinada con CIS.
 

Sin embargo, siempre aconsejamos hablar con vuestro oncólogo de confianza para recibir la asesoría individualizada acorde con cada caso.

Conclusión

Los datos preclínicos existentes destacan que el sulforafano mejora la actividad anticancerosa de Doxo y CIS y contrarresta la toxicidad en tejidos no diana a través de múltiples mecanismos. En particular, el sulforafano activa fuertemente la vía de señalización del antioxidante Nrf2. Esta evidencia podría tener implicaciones clínicamente relevantes para la terapia del cáncer, ya que la activación de Nrf2 en las células cancerosas puede contribuir a la aparición de quimiosensibilización o quimiorresistencia (44, 45). Por tanto, el estadio del cáncer debe tenerse en cuenta para el uso de activadores o inhibidores específicos de Nrf2 durante la terapia del cáncer.

Asimismo, resulta de vital importancia cuidar la fuente de sulforafano utilizada ya que, si bien es un compuesto de origen natural, su obtención es relativamente compleja. Sin embargo, existe un complemento alimenticio disponible en el mercado que posee sulforafano activo, estable y biosdisponible respaldado por estudios científicos: BROCOSULF.

Antes de todo, insistimos en que siempre se tiene que estar bajo  la supervisión de un profesional de la salud. En casos de cánceres, consultar a su oncólogo será la mejor opción.

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