¿Cómo puede ayudar el sulforafano en la quimioterapia?

Sulforafano, el héroe presente en los vegetales crucíferos

El sulforafano es un fitoquímico que se encuentra en las plantas crucíferas, como brotes de brócoli, col rizada, la coliflor y muchos otros (1). Gracias a los diversos efectos demostrados a nivel biológico, así como a su baja toxicidad y gran variedad de fuentes, este isotiocianato natural ha sido ampliamente estudiado en diferentes modelos de cánceres.

Entre otras acciones, el sulforafano inhibe las enzimas de fase I pero induce las enzimas de fase II, promueve la apoptosis y la detención del ciclo celular, e inhibe la metástasis y la angiogénesis (2). Incluso en las etapas más avanzadas del desarrollo del cáncer, se ha reportado que el sulforafano tiene una acción inhibitoria sobre las vías involucradas en la metástasis y la angiogénesis (3,4).

Además, se ha demostrado que el sulforafano se dirige a múltiples vías implicadas en las células cancerosas en combinación con otros compuestos anticancerígenos. Por ejemplo, el sulforafano potencia la eficacia de imatinib y sorafenib contra las células de leucemia mieloide crónica y las células de cáncer de páncreas, respectivamente (5,6); Además, el sulforafano también actúa sinérgicamente con el ligando de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral humana en células de cáncer de próstata avanzado (7).

Asimismo, se ha encontrado que el sulforafano exhibe actividades citotóxicas a través de varios mecanismos. La producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) es una de las más importantes. La generación de ROS inducida por el sulforafano promueve la activación de vías apoptóticas tanto intrínsecas como extrínsecas.

El sulforafano también puede causar la detención del ciclo celular en las células tumorales. Este ciclo depende en parte de la modulación de los mecanismos epigenéticos, incluida la acetilación de histonas y la metilación del ADN (8). Un estudio muy reciente informó que la actividad anticancerígena de SFN implica la regulación de microARN (miARN). Los miARN son reguladores postranscripcionales de genes implicados en vías celulares críticas, incluida la apoptosis, el ciclo celular y la diferenciación celular (9).

Principales problemas derivados de la quimioterapia

Los agentes anticancerosos utilizados contra el cáncer en los tratamientos de quimioterapia poseen actividad citotóxica. Sin embargo, dado que no tienen toxicidad selectiva, pueden dañar no solo las células cancerosas sino también el tejido y las células normales del paciente con cáncer. La gravedad del daño causado a las células normales por estos agentes depende en gran medida de la dosis, pero la vía de administración y la periodicidad de administración también influyen.

Cada agente tiene un patrón diferente por el cual afecta los órganos, tejidos y células. El daño que estos agentes causan a las células normales se llama efectos secundarios. Las diversas complicaciones que provocan sufrimiento en el paciente y una calidad de vida notablemente inferior dificultan el tratamiento. Se han informado muchos efectos secundarios, entre ellos, afectaciones a nivel cardíaco, hepático, renal y muchos otros. (10).

Una estrategia prometedora para mejorar la eficacia de la terapia contra el cáncer es la asociación de fármacos quimioterapéuticos con compuestos naturales (11, 4). De hecho, en los tejidos tumorales, los fitoquímicos pueden interactuar con múltiples dianas moleculares y potenciar la eficacia de los medicamentos tradicionales contra el cáncer. Además, podrían ejercer una función protectora contra los efectos secundarios causados por agentes quimioterapéuticos en tejidos normales.

Doxo y CIS, dos conocidos fármacos dentro de la quimioterapia.

La doxorrubicina o hidroxildaunorrubicina (Doxo) es un fármaco ampliamente utilizado en la quimioterapia. Es un antibiótico de la familia de las antraciclinas. La antraciclina Doxo induce el daño del ADN a través de diferentes mecanismos, como la inhibición de la topoisomerasa II, la generación de ROS y la formación de aductos de ADN.

La Doxo sufre una activación biorreductora por reacciones de ciclo redox, formando una semiquinona reactiva. El radical semiquinona se intercala en el dúplex de ADN y genera ROS. Las ROS aumentan el daño del ADN dando como resultado eventos citotóxicos y citostáticos (12). Cabe destacar que la generación de ROS es un arma de doble filo. Es el mecanismo clave a través del cual Doxo induce la muerte de las células tumorales, pero, al mismo tiempo, puede contribuir a la toxicidad de Doxo (13, 14) y generar señales que llevan a las células cancerosas a escapar de la apoptosis (15).

Por su parte, el CIS (cisplatino o cis-diaminedicloroplatino II) es otro de los fármacos quimioterapéuticos conocidos. Se ha utilizado para el tratamiento de numerosos cánceres humanos, incluidos los de vejiga, cabeza y cuello, pulmón, ovario y testículo. Es eficaz contra varios tipos de cánceres, incluidos carcinomas, tumores de células germinales, linfomas y sarcomas. Su modo de acción se ha relacionado con su capacidad de reticulación con las bases purínicas del ADN; interfiriendo con los mecanismos de reparación del ADN, causando daño al ADN y posteriormente induciendo la apoptosis en las células cancerosas. (16).

Los efectos tóxicos del CIS dependen de la dosis y dado que niveles altos de CIS son citotóxicos tanto para el carcinoma como para las células normales, se necesita con urgencia reducir la dosis de CIS y lograr la eficacia de la quimioterapia satisfactoria.

Efectos anticancerígenos y citoprotectores del sulforafano en combinación con la quimioterapia.

Una característica peculiar de sulforafano es su capacidad para ejercer efectos antioxidantes de manera indirecta. Debido a ello, el sulforafano se considera también como un eliminador indirecto de ROS, ya que regula al alza las enzimas de biotransformación de fase II al mejorar la actividad de Nrf2. El sulforafano interrumpe el vínculo entre Nrf2 y su proteína 1 asociada a ECH supresora similar a Kelch (Keap1) y promueve la acumulación citoplásmica y nuclear de Nrf2 (8). En el núcleo, Nrf2 actúa como un activador de la transcripción de secuencias de ADN conocidas como elementos de respuesta antioxidante (ARE). El sulforafano a través de Nrf2 aumenta la expresión de algunos genes diana de ARE, como NADPH-quinona oxidorreductasa 1 (NQO1), hemo-oxigenasa (HO-1) y subunidad catalítica de glutamato-cisteína ligasa (GCLC).

A continuación, os comentaremos en más detalle cómo influye esta acción del sulforafano en el cuerpo al combinarse con Doxo y CIS, respectivamente.

Acción combinada del sulforafano y la Doxo

• El sulforafano mejora la eficacia anticancerígena de la Doxo

De acuerdo con hallazgos científicos, se ha encontrado que el sulforafano, en combinación con Doxo, aumentó su actividad proapoptótica en diferentes líneas celulares (17, 18, 19). Además, el sulforafano también revirtió el fenotipo resistente a Doxo en células con mutación de p53, induciendo apoptosis independientemente del estado de p53 (20, 21).

Asimismo, el sulforafano potenció también la actividad dañina del ARN de la Doxo, aumentando su potencial proapoptótico (17); y también mejoró la sensibilidad a Doxo al inducir autofagia a través de mecanismos epigenéticos. En particular, el sulforafano suprimió la histona desacetilasa HDAC6 que a su vez activa PTEN (homólogo de fosfatasa y tensina), un gen supresor de tumores y regulador clave de la autofagia (22).

Aunque los estudios realizados son predominantemente in vitro, los estudios in vivo van en aumento y han confirmado el efecto sinérgico de la asociación entre el sulforafano y la Doxo. Este efecto puede depender del nivel basal de Nrf2 y del tipo de célula tumoral.

La asociación con el sulforafano podría permitir el uso de dosis más bajas de Doxo (podría reducirse en un 50% en combinación con el sulforafano) (18) y una reducción de sus efectos adversos. Sin embargo, los datos sobre la asociación entre el sulforafano y la Doxo, aunque prometedores, no son concluyentes…aún.

• El sulforafano atenúa la cardiotoxicidad inducida por Doxo.

El efecto adverso más común en pacientes que reciben quimioterapia basada en Doxo es la cardiotoxicidad. El mecanismo de cardiotoxicidad de Doxo es multifactorial. Incluye lesión del miocardio mediada por ROS, función mitocondrial alterada, apoptosis de cardiomiocitos y desregulación de la homeostasis del Ca2 +. Todos juntos, estos eventos conducen a una mayor tasa de insuficiencia cardíaca (23, 24).

Varios estudios in vitro mostraron los efectos cardioprotectores del sulforafano después del tratamiento previo o conjunto con Doxo. El sulforafano contrastó el estrés oxidativo inducido por Doxo y la muerte de los cardiomiocitos. En particular, el sulforafano previno la apoptosis inhibiendo: i) la activación de la proteína Bax, ii) la liberación del citocromo c, iii) la activación de la caspasa-3, iv) la pérdida del potencial transmembrana mitocondrial yv) la generación de ROS mitocondriales (25, 26). La cardioprotección del sulforafano estuvo mediada por la activación de Nrf2 y la posterior inducción de enzimas de fase II, como HO-1 (25).

De manera similar, el sulforafano contrarrestó el daño oxidativo y la insuficiencia cardíaca inducida por Doxo in vivo. En particular, el sulforafano activó el Nrf2 cardíaco y aumentó sus objetivos descendentes, incluidos los genes involucrados en la síntesis de glutatión (GSH), HO-1 y NQO1 (18, 23, 26). La reducción de los marcadores de lesión miocárdica inducidos por Doxo, como la creatina quinasa-MB, aspartato aminotransferasa, lactato deshidrogenasa y la troponina I, respaldan aún más la actividad cardioprotectora del sulforafano (23, 26).

Sulforaphane potentiates anticancer effects of doxorubicin and attenuates its cardiotoxicity in a breast cancer model
Bose, C., Awasthi, S., Sharma, R., Beneš, H., Hauer-Jensen, M., Boerma, M., & Singh, S. P. (2018). Sulforaphane potentiates anticancer effects of doxorubicin and attenuates its cardiotoxicity in a breast cancer model. PLoS One, 13(3), e0193918.

La fibrosis y la inflamación pueden contribuir a la rigidez y disfunción del corazón. El sulforafano previno la fibrosis cardíaca inducida por Doxo inhibiendo la acumulación de colágeno cardíaco y contrastando la regulación positiva de los factores de crecimiento del tejido conectivo inducidos por Doxo (23). Además, disminuyó los marcadores cardíacos inflamatorios inducidos por Doxo, como el inhibidor del activador del plasminógeno-1 (23) y los niveles séricos de IL-6 y TNF-α (factor de necrosis tumoral-α) (18).

Finalmente, el sulforafano condujo a una mayor tasa de supervivencia en animales co-tratados con SFN + Doxo en comparación con aquellos tratados con Doxo (85% de reducción en ratas y 90% de reducción en ratones en el riesgo de morir por exposición a Doxo) (18,26). Esta evidencia es principalmente imputable a la preservación de la funcionalidad cardíaca (medida por la fracción de eyección, el acortamiento fraccional y el volumen sistólico) mediada por el sulforafano.

Acción combinada del sulforafano y el CIS

• El sulforafano mejora la eficacia anticancerígena del CIS.

Como mencionamos previamente, la actividad anticancerígena del CIS se debe a múltiples mecanismos que implican la unión al ADN, generarando daño al mismo e interfiriendo con los sistemas de reparación. Esto eventualmente conduce a la activación de p53 e induce la apoptosis. El daño del ADN inducido por CIS también se debe a su capacidad para generar ROS (27). Por lo tanto, los compuestos capaces de aumentar las ROS o el daño del ADN podrían mejorar los efectos anticancerígenos de CIS.

Muchos estudios informaron que el sulforafano actúa en sinergia con CIS para contrarrestar el desarrollo del cáncer. El sulforafano mejoró el daño del ADN inducido por CIS y la apoptosis en muchas líneas de células cancerosas (28, 29, 30,31, 32,33). En la mayoría de ellos, la apoptosis se produjo a través de la activación de p53 y caspasas. Sin embargo, pocos estudios profundizaron los mecanismos involucrados en esos efectos.

Curiosamente, el sulforafano puede aumentar la citotoxicidad de CIS también a través de mecanismos diferentes al daño del ADN. La asociación redujo la sobreexpresión inducida por CIS de proteínas antiapoptóticas como Bcl2 (34), un evento involucrado en la aparición de quimiorresistencia (35).

Otro mecanismo de quimiorresistencia CIS es la formación de células madre cancerosas (CSC) (36). La combinación de CIS y sulforafano redujo la población de CSC e inhibió sus propiedades de células madre y su viabilidad en muchas células cancerosas (37; 36, 38).

En resumen, muchos informes revelan la capacidad del sulforafano para mejorar la actividad anticancerosa de CIS y contrarrestar la quimiorresistencia, aunque hay algunas excepciones. Como ejemplo, el sulforafano no mejoró la citotoxicidad de CIS en una línea celular de cáncer de pulmón.

• El sulforafano mitiga la nefrotoxicidad inducida por CIS.

La terapia con CIS causa nefrotoxicidad en 30 a 40% de los pacientes (39). El mecanismo detrás del inicio de la nefrotoxicidad es particularmente complejo e involucra múltiples mecanismos, incluida la generación de ROS, disfunción mitocondrial, apoptosis, necrosis y autofagia de las células renales. Además, la inflamación exacerba estos procesos (40).

La generación de ROS y la disfunción mitocondrial representan los primeros eventos de nefrotoxicidad inducida por CIS. El sulforafano redujo la generación de ROS inducida por CIS in vitro. Aumentó la reserva de GSH y la actividad de las enzimas antioxidantes, y redujo los marcadores de estrés nitrosativo y oxidativo. En consecuencia, el sulforafano mejoró el estado oxidativo celular, plasmático, renal y hepático (41, 42, 43).

¿Puedo tomar sulforafano si estoy en tratamiento de quimioterapia?

Gracias a la evidencia disponible, se puede concluir que el sulforafano no induce mecanismos protectores en las células tumorales, es decir, ejerce un efecto protector para las células normales y más bien tiene un efecto tóxico contra las células cancerígenas. Por ello, podría ser utilizado de forma segura como coadyuvante en el tratamiento de quimioterapia con fármacos como Doxo y, dependiendo del tipo de linaje celular de cáncer, también podría ser usado de manera combinada con CIS.

Sin embargo, siempre aconsejamos hablar con vuestro oncólogo de confianza para recibir la asesoría individualizada acorde con cada caso.

Conclusión

Los datos preclínicos existentes destacan que el sulforafano mejora la actividad anticancerosa de Doxo y CIS y contrarresta la toxicidad en tejidos no diana a través de múltiples mecanismos. En particular, el sulforafano activa fuertemente la vía de señalización del antioxidante Nrf2. Esta evidencia podría tener implicaciones clínicamente relevantes para la terapia del cáncer, ya que la activación de Nrf2 en las células cancerosas puede contribuir a la aparición de quimiosensibilización o quimiorresistencia (44, 45). Por tanto, el estadio del cáncer debe tenerse en cuenta para el uso de activadores o inhibidores específicos de Nrf2 durante la terapia del cáncer.

Asimismo, resulta de vital importancia cuidar la fuente de sulforafano utilizada ya que, si bien es un compuesto de origen natural, su obtención es relativamente compleja. Sin embargo, existe un complemento alimenticio disponible en el mercado que posee sulforafano activo, estable y biosdisponible respaldado por estudios científicos: BROCOSULF.

Antes de todo, insistimos en que siempre se tiene que estar bajo  la supervisión de un profesional de la salud. En casos de cánceres, consultar a su oncólogo será la mejor opción.

Referencias​

  1. Zhang Y. et al.. Discovery and development of sulforaphane as a cancer chemopreventive phytochemical. Acta pharmacologica Sinica28, 1343–1354 (2007).
  2. Clarke J. D. et al.. Multi-targeted prevention of cancer by sulforaphane. Cancer letters 269, 291–304 (2008). 
  3. Sestili P., Fimognari C. (2015). Cytotoxic and Antitumor Activity of Sulforaphane: The Role of Reactive Oxygen Species. BioMed. Res. Int. 2015, 402386.  10.1155/2015/402386 
  4. Negrette-Guzman M. (2019). Combinations of the antioxidants sulforaphane or curcumin and the conventional antineoplastics cisplatin or doxorubicin as prospects for anticancer chemotherapy. Eur. J. Pharmacol. 859, 172513.  10.1016/j.ejphar.2019.172513
  5. Lin L. C. et al.. Sulforaphane potentiates the efficacy of imatinib against chronic leukemia cancer stem cells through enhanced abrogation of Wnt/beta-catenin function. Journal of agricultural and food chemistry 60, 7031–7039 (2012).
  6. Rausch V. et al.. Synergistic activity of sorafenib and sulforaphane abolishes pancreatic cancer stem cell characteristics. Cancer research70, 5004–5501 (2010).
  7. Labsch S. et al.. Sulforaphane and TRAIL induce a synergistic elimination of advanced prostate cancer stem-like cells. International journal of oncology 44, 1470–1480 (2014). 
  8. Briones-Herrera A., Eugenio-Perez D., Reyes-Ocampo J. G., Rivera-Mancia S., Pedraza-Chaverri J. (2018). New highlights on the health-improving effects of sulforaphane. Food Funct. 9 (5), 2589–2606.  10.1039/c8fo00018b
  9. Rafiei H., Asharafizadeh M., Ahmadi Z. (2020). MicroRNAs as novel target of sulforaphane in cancer therapy: the beginning of a new tale? Phytother. Res., 34 (4), 721–728.  10.1002/ptr6572
  10. Taguchi T. [Side effects of cancer chemotherapy and steps to deal with them]. Gan To Kagaku Ryoho. 1995 Dec;22(14):2017-28. Japanese. PMID: 8607610.)
  11. Farzaei M. H., Bahramsoltani R., Rahimi R. (2016). Phytochemicals as Adjunctive with Conventional Anticancer Therapies. Curr. Pharm. Des. 22 (27), 4201–4218.  10.2174/1381612822666160601100823
  12. Agudelo D., Bourassa P., Berube G., Tajmir-Riahi H. A. (2014). Intercalation of antitumor drug doxorubicin and its analogue by DNA duplex: structural features and biological implications. Int. J. Biol. Macromol. 66, 144–150.  10.1016/j.ijbiomac.2014.02.028
  13. Angsutararux P., Luanpitpong S., Issaragrisil S. (2015). Chemotherapy-induced cardiotoxicity: overview of the roles of oxidative stress. Oxid. Med. Cell Longev. 2015, 795602.  10.1155/2015/795602 
  14. Karasawa T., Steyger P. S. (2015). An integrated view of cisplatin-induced nephrotoxicity and ototoxicity. Toxicol. Lett. 237 (3), 219–227.  10.1016/j.toxlet.2015.06.012 
  15. Alimbetov D., Askarova S., Umbayev B., Davis T., Kipling D. (2018). Pharmacological targeting of cell cycle, apoptotic and cell adhesion sinaling pathways implicated in chemoresistance of cancer cells. Int. J. Mol. Sci. 19 (6), E1690.  10.3390/ijms19061690 
  16. Dasari, S., & Tchounwou, P. B. (2014). Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action. European journal of pharmacology740, 364-378. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4146684/
  17. Fimognari C., Lenzi M., Sestili P., Turrini E., Ferruzzi L., Hrelia P., et al. (2012). Sulforaphane potentiates RNA damage induced by different xenobiotics. PloS One 7 (4), e35267.  10.1371/journal.pone.0035267 
  18. Bose C., Awasthi S., Sharma R., Benes H., Hauer-Jensen M., Boerma M., et al. (2018). Sulforaphane potentiates anticancer effects of doxorubicin and attenuates its cardiotoxicity in a breast cancer model. PloS One 13 (3), e0193918.  10.1371/journal.pone.0193918 
  19. Mielczarek L., Krug P., Mazur M., Milczarek M., Chilmonczyk Z., Wiktorska K. (2019). In the triple-negative breast cancer MDA-MB-231 cell line, sulforaphane enhances the intracellular accumulation and anticancer action of doxorubicin encapsulated in liposomes. Int. J. Pharm. 558, 311–318.  10.1016/j.ijpharm.2019.01.008
  20. Fimognari C., Nusse M., Lenzi M., Sciuscio D., Cantelli-Forti G., Hrelia P. (2006). Sulforaphane increases the efficacy of doxorubicin in mouse fibroblasts characterized by p53 mutations. Mutat. Res. 601 (1-2), 92–101.  10.1016/j.mrfmmm.2006.06.001
  21. Fimognari C., Lenzi M., Sciuscio D., Cantelli-Forti G., Hrelia P. (2007). Combination of doxorubicin and sulforaphane for reversing doxorubicin-resistant phenotype in mouse fibroblasts with p53Ser220 mutation. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1095, 62–69.  10.1196/annals.1397.
  22. Yang F., Wang F., Liu Y., Wang S., Li X., Huang Y., et al. (2018). Sulforaphane induces autophagy by inhibition of HDAC6-mediated PTEN activation in triple negative breast cancer cells. Life Sci. 213, 149–157.  10.1016/j.lfs.2018.10.034
  23. Bai Y., Chen Q., Sun Y. P., Wang X., Lv L., Zhang L. P., et al. (2017). Sulforaphane protection against the development of doxorubicin-induced chronic heart failure is associated with Nrf2 Upregulation. Cardiovasc. Ther. 35 (5), e12277.  10.1111/1755-5922.12277
  24. Tomlinson L., Lu Z. Q., Bentley R. A., Colley H. E., Murdoch C., Webb S. D., et al. (2019). Attenuation of doxorubicin-induced cardiotoxicity in a human in vitro cardiac model by the induction of the NRF-2 pathway. BioMed. Pharmacother. 112, 108637.  10.1016/j.biopha.2019.108637
  25. Li B., Kim D. S., Yadav R. K., Kim H. R., Chae H. J. (2015). Sulforaphane prevents doxorubicin-induced oxidative stress and cell death in rat H9c2 cells. Int. J. Mol. Med. 36 (1), 53–64.  10.3892/ijmm.2015.2199 
  26. Singh P., Sharma R., McElhanon K., Allen C. D., Megyesi J. K., Benes H., et al. (2015). Sulforaphane protects the heart from doxorubicin-induced toxicity. Free Radic. Biol. Med. 86, 90–101.  10.1016/j.freeradbiomed.2015.05.028 
  27. Ghosh S. (2019). Cisplatin: The first metal based anticancer drug. Bioorg. Chem. 88, 102925.  10.1016/j.bioorg.2019.102925
  28. Hunakova L., Gronesova P., Horvathova E., Chalupa I., Cholujova D., Duraj J., et al. (2014). Modulation of cisplatin sensitivity in human ovarian carcinoma A2780 and SKOV3 cell lines by sulforaphane. Toxicol. Lett. 230 (3), 479–486.  10.1016/j.toxlet.2014.08.018
  29. Lan H., Yuan H., Lin C. (2017). Sulforaphane induces p53-deficient SW480 cell apoptosis via the ROS-MAPK signaling pathway. Mol. Med. Rep. 16 (5), 7796–7804.  10.3892/mmr.2017.7558
  30. Lee Y. J., Lee S. H. (2017). Pro-oxidant activity of sulforaphane and cisplatin potentiates apoptosis and simultaneously promotes autophagy in malignant mesothelioma cells. Mol. Med. Rep. 16 (2), 2133–2141.  10.3892/mmr.2017.6789
  31. Elkashty O. A., Ashry R., Elghanam G. A., Pham H. M., Su X., Stegen C., et al. (2018). Broccoli extract improves chemotherapeutic drug efficacy against head-neck squamous cell carcinomas. Med. Oncol. 35 (9), 124.  10.1007/s12032-018-1186-4
  32. Kan S. F., Wang J., Sun G. X. (2018). Sulforaphane regulates apoptosis- and proliferation related signaling pathways and synergizes with cisplatin to suppress human ovarian cancer. Int. J. Mol. Med. 42 (5), 2447–2458.  10.3892/ijmm.2018.3860 
  33. Xu Y., Han X., Li Y., Min H., Zhao X., Zhang Y., et al. (2019). Sulforaphane Mediates Glutathione Depletion via Polymeric Nanoparticles to Restore Cisplatin Chemosensitivity. ACS Nano. 13 (11), 13445–13455.  10.1021/acsnano.9b07032
  34. Rackauskas R., Zhou D., Uselis S., Strupas K., Herr I., Schemmer P. (2017). Sulforaphane sensitizes human cholangiocarcinoma to cisplatin via the downregulation of anti-apoptotic proteins. Oncol. Rep. 37 (6), 3660–3666.  10.3892/or.2017.5622
  35. Galluzzi L., Senovilla L., Vitale I., Michels J., Martins I., Kepp O., et al. (2012). Molecular mechanisms of cisplatin resistance. Oncogene 31 (15), 1869–1883.  10.1038/onc.2011.384
  36. Wang X., Li Y., Dai Y., Liu Q., Ning S., Liu J., et al. (2016). Sulforaphane improves chemotherapy efficacy by targeting cancer stem cell-like properties via the miR-124/IL-6R/STAT3 axis. Sci. Rep. 6, 36796.  10.1038/srep36796
  37. Kallifatidis G., Labsch S., Rausch V., Mattern J., Gladkich J., Moldenhauer G., et al. (2011). Sulforaphane increases drug-mediated cytotoxicity toward cancer stem-like cells of pancreas and prostate. Mol. Ther. 19 (1), 188–195.  10.1038/mt.2010.216
  38. Li Q. Q., Xie Y. K., Wu Y., Li L. L., Liu Y., Miao X. B., et al. (2017). Sulforaphane inhibits cancer stem-like cell properties and cisplatin resistance through miR-214-mediated downregulation of c-MYC in non-small cell lung cancer. Oncotarget 8 (7), 12067–12080.  10.18632/oncotarget.14512
  39. Volarevic V., Djokovic B., Jankovic M. G., Harrell C. R., Fellabaum C., Djonov V., et al. (2019). Molecular mechanisms of cisplatin-induced nephrotoxicity: a balance on the knife edge between renoprotection and tumor toxicity. J. BioMed. Sci. 26 (1), 25.  10.1186/s12929-019-0518-9 
  40. Holditch S. J., Brown C. N., Lombardi A. M., Nguyen K. N., Edelstein C. L. (2019). Recent Advances in Models, Mechanisms, Biomarkers, and Interventions in Cisplatin-Induced Acute Kidney Injury. Int. J. Mol. Sci. 20 (12), E301.  10.3390/ijms20123011
  41. Guerrero-Beltran C. E., Calderon-Oliver M., Martinez-Abundis E., Tapia E., Zarco-Marquez G., Zazueta C., et al. (2010. a). Protective effect of sulforaphane against cisplatin-induced mitochondrial alterations and impairment in the activity of NAD(P)H: quinone oxidoreductase 1 and gamma glutamyl cysteine ligase: studies in mitochondria isolated from rat kidney and in LLC-PK1 cells. Toxicol. Lett. 199 (1), 80–92.  10.1016/j.toxlet.2010.08.009
  42. Guerrero-Beltran C. E., Calderon-Oliver M., Tapia E., Medina-Campos O. N., Sanchez-Gonzalez D. J., Martinez-Martinez C. M., et al. (2010. b). Sulforaphane protects against cisplatin-induced nephrotoxicity. Toxicol. Lett. 192 (3), 278–285.  10.1016/j.toxlet.2009.11.007
  43. Atilano-Roque A., Wen X., Aleksunes L. M., Joy M. S. (2016). Nrf2 activators as potential modulators of injury in human kidney cells. Toxicol. Rep. 3, 153–159.  10.1016/j.toxrep.2016.01.006 
  44. Bai X., Chen Y., Hou X., Huang M., Jin J. (2016). Emerging role of NRF2 in chemoresistance by regulating drug-metabolizing enzymes and efflux transporters. Drug Metab. Rev. 48 (4), 541–567.  10.1080/03602532.2016.1197239
  45. Catanzaro E., Calcabrini C., Turrini E., Sestili P., Fimognari C. (2017). Nrf2: a potential therapeutic target for naturally occurring anticancer drugs? Expert Opin. Ther. Targets 21 (8), 781–793.  10.1080/14728222.2017.1351549
  46. Calcabrini, C., Maffei, F., Turrini, E., & Fimognari, C. (2020). Sulforaphane potentiates anticancer effects of doxorubicin and cisplatin and mitigates their toxic effects. Frontiers in pharmacology11, 567. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7207042/#!po=44.2308